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付萌（綜述），劉玉峰 王剛（審校）

（第四軍醫大學西京醫院皮膚科）

（國外醫學皮膚性病學分冊2001年第27卷第1期：5-6）

【摘要】本文闡述CD4⁺T細胞、抗原提呈細胞、CD8⁺T細胞三類細胞相繼作用而形成的銀屑病動態發病模式，強調了B7/CD28非抗原依賴共刺激信號在CD8+T細胞活化、銀屑病發病中的重要作用，并提出通過CTLA4Ig阻斷共刺激信號而抑制CD8⁺T細胞活化，為治療銀屑病提供了新的思路。

【關鍵詞】銀屑病；T細胞；CTLA4Ig

自從1986年Valdimarsson提出銀屑病的角質形成細胞異常增生可由T細胞的局部浸潤、活化啟動后，T細胞在銀屑病發病中的重要作用逐漸被人們所認識。應用重度聯合免疫缺陷小鼠， 在其表面移植銀屑病患者的“正常”皮膚，通過皮內注射T細胞，直接在體實驗證明T淋巴細胞可誘導“正常”皮膚到銀屑病皮損的轉化。臨床上免疫抑制劑如甲氨蝶呤（MTX）、皮質類固醇、環孢素A（CSA）、蒽林、他克莫司等均可抑制T淋巴細胞的活化和細胞因子的釋放，可有效的治療銀屑病。同樣，骨髓移植可誘發銀屑病，但移植后的血循環中清除免疫細胞則可使銀屑病的表型消失。隨著T細胞在銀屑病發生、維持作用的進一步認識，幾個問題也隨之提出：T細胞的兩個亞群（CD4⁺ /CD8⁺）在銀屑病中的作用和相互關系如何? 啟動和維持銀屑病皮損的病理性T細胞通過哪些信號途徑激活? 阻斷這些活化途徑對銀屑病有無改善? 最新文獻通過對B7/CD28 共刺激信號在CD8+T細胞活化中作用的研究， 提出關于銀屑病的一種動態發病模式，對CD4⁺、CD8⁺T細胞在銀屑病中的作用和相互關系進行闡述，且提出阻斷B7/CD28共刺激信號而抑制CD8⁺T細胞活化，從而為銀屑病治療提供了新的思路。本文就這一動態發病模式進行綜述。

一、銀屑病皮損中CD4⁺、CD8⁺T細胞亞群的鑒定

在銀屑病發病中隨著對T細胞研究的深入，CD4⁺、CD8⁺不同T細胞亞群在銀屑病中各自的確切作用開始引起人們的關注。最初的研究途徑多通過在銀屑病皮損上取活檢標本，進行免疫組化學染色的方法對皮損中CD4⁺、CD8⁺的T細胞亞群進行鑒定。但得到的結果不太一致。一些研究者觀察到在點滴型銀屑病的早期表皮內主要為活化的、HLADR⁺、CD4⁺T細胞的移入，在消退期觀察到CD4⁺T細胞的相對降低。Jones等則認為在銀屑病皮損中主要是CD8+T細胞的顯著增加。在經過不同療法治療之后， CD4⁺或CD8⁺T細胞的消退也顯示不一致性。有學者報道在點滴型銀屑病皮損的自然消退與HLA-DR⁺、CD4⁺T細胞的減少和CD8⁺T細胞的介入有關。另有學者認為銀屑病經治療后表皮變薄與表皮CD8+而不是與CD4+T細胞的下降相關。在UVB治療銀屑病時，作用機制可能是通過清除皮損當中活化的CD8+T細胞。Robert等則指出在經過CSA治療后，重度銀屑病表皮內CD4⁺、CD8⁺T細胞均顯著減少。以往不一致的研究結果，一方面反映了銀屑病發病機制的復雜性，另一方面，也更加激勵皮膚病學家采用更新的方法對CD4⁺、CD8⁺T細胞亞群在銀屑病發病環節上的相互關系、各自作用進行更深入的研究。

二、銀屑病的動態發病模式

為了闡明CD4⁺和CD8⁺T細胞在銀屑病發病中的具體作用，Nickoloff在重度聯合免疫缺陷小鼠表面移植的銀屑病患者的“正常”皮膚上分別注射CD4⁺、CD8⁺T細胞亞群。結果顯示，在5例患者“正常”皮膚上，注射自體活化的CD4+T細胞，均得到了銀屑病皮損，而注射自體活化的CD8⁺T細胞，無1例得到銀屑病皮損。這提示，CD4+T細胞在銀屑病發病環節上可能處于較先的位置。另一方面，在注射CD4⁺T細胞之后，2例患者表皮殘留的固有CD8+T細胞開始增殖，同時表達急性活化標志CD25（高親和力的IL-2受體）、CD69。在另1例患者中，CD4⁺T細胞的注射使表皮內CD4⁺ 和CD8⁺的T細胞都表達CD69。作者認為通過注射CD4⁺T細胞，在表皮和真皮中形成適合休眠CD8⁺T細胞活化的微環境，通過CD4⁺T細胞賦予的輔助活化信號，而使CD8⁺T細胞得到活化。

同樣的，Austin也觀察到銀屑病皮損中存在表皮衍生的活化CD8⁺T細胞。這種輔助活化信號的實質尚不明確，腫瘤免疫學家經過研究之后，對這種輔助活化信號實質進行了闡示。根據T細胞活化的信號模型，T細胞活化至少需要兩種信號：信號I是與MHC II類分子結合的抗原特異性信號；信號II是APC提供的共刺激信號。信號II通過T細胞表面非抗原依賴的刺激信號CD28和抑制信號CD152（cytotoxic T lymphocyte-associate antigen-4，CTLA4）完成。信號II對于T細胞活化是必需的。在靜息狀態時，抗原提呈細胞表達較低水平的共刺激分子，因而活化CD8+T細胞的能力較低。炎癥性的細胞因子和細菌的分解產物可使靜息態的抗原提呈細胞表面表達的共刺激分子上調， 增加活化CD8⁺T細胞的能力。CD40與CD40L結合，不僅可使共刺激分子上調，還可使抗原提呈細胞產生較多的IL-12，活化CD8+的T細胞。在CD4+T細胞活化之后，表面表達CD40配體，通過結合于APC細胞表面的CD40，促進和增強APC功能，特別是可使APC表面的CD80（B7-1）、CD86（B7-2）兩種共刺激分子上調。APC表面的共刺激分子（CD28、CD86）與T細胞表面的CD28或CD152結合，形成共刺激信號II，影響T細胞的活化。缺乏CD80、CD86 提供的信號II，T細胞則不能充分活化，甚至有可能失去反應。

基于以上的實驗結果和分子作用機制，Nickoloff提出了銀屑病的動態發病模式，將以往不同甚至相互矛盾的研究結果統一起來。它類似于以往的銀屑病發病機制，強調了B7/CD28中介的共刺激信號在CD8+T細胞活化中的重要作用，包括不同時間、不同部位的3類細胞（APC、CD4⁺、CD8⁺）的相繼作用。在細菌、病毒等抗原或毒素作用下，機體APC吞噬處理抗原后在外周淋巴樣組織中與CD4+T細胞相互作用，活化CD4⁺T細胞（表達CD40配體），外周的一部分活化CD4⁺T細胞進入表皮、真皮，通過CD40/CD40配體相互作用，局部充分活化APC（朗格漢斯細胞、樹突狀細胞），通過CD80、CD86分子表達的上調，增強共刺激信號II的功能，相繼使局部固有的CD8⁺T細胞活化（表達CD25和CD69），產生繼發的細胞學、分子事件，產生銀屑病樣皮損。

三、動態發病模式與銀屑病的治療

在動態發病模式中，APC分子表面的B7分子家族與CD8+T細胞上的CD28及CD152結合，通過非抗原依賴的共刺激信號使CD8⁺T細胞活化，從而誘發和維持銀屑病的皮損，這對于銀屑病的治療可能有較重要的意義。在銀屑病當中，初發因子尚不明了，阻斷MHC介導的抗原依賴性的特異性信號I比較困難；通過對非抗原依賴的共刺激信號進行抑制，阻斷T細胞激活，使病理性的T細胞失去反應，可能使銀屑病病情得以改善。

Judith應用CTLA4Ig阻斷共刺激信號，觀察了對銀屑病的療效。CTLA4Ig是一種融合蛋白，由人CD152細胞外結構域和人IgG1 Fc的部分片段（絞鏈區、CH2、CH3 結構域）所組成。它可結合于APC上的CD80、CD86分子，阻斷CD28中介的共刺激信號，阻止T細胞的活化。CTLA4Ig已被廣泛應用于不同的移植和自身免疫動物模型上，顯示較好的生物學活性。以往研究顯示CTLA4Ig可呈劑量依賴性的抑制表皮朗格漢斯細胞和真皮樹突狀細胞上B7分子活化T細胞的能力。Abrams在給43例尋常型銀屑病患者注射4次CTLA4Ig后，46%的患者獲得50%或更高的持續性的臨床改善。這種臨床改善與表皮增生，皮膚內浸潤T淋巴細胞數量減少成正相關。CTLA4Ig與補骨脂素、PUVA相比，療效大致相同，超過了CSA的療效。此研究結果不僅證實共刺激信號在銀屑病病理發生中的重要作用，且為銀屑病的治療提供了新思路。

四、小結

T細胞在銀屑病中的作用已得到廣泛確認。不同類型的T細胞在銀屑病發病中的確切作用尚不明了，以往的研究結果相互矛盾。本文闡述的銀屑病的動態發病模式，強調了B7/CD28中介的非抗原依賴的共刺激信號在CD8⁺T細胞活化中的重要作用，提出了以CD40/CD40配體和B7/CD28為分子基礎的CD4⁺/APC、APC/CD8⁺相繼作用形成的銀屑病發病機制，在應用CTLA4Ig阻斷共刺激信號使銀屑病改善的臨床觀察中，再次得到證實，并為銀屑病的治療提供了新思路。

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