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韓永智，孫建方

（臨床皮膚科雜志2004年33卷第9期：584-585）

【摘要】紫外線照射是治療中度和嚴重銀屑病的有效方法，但由于治療周期長和有可能誘發(fā)皮膚腫瘤，使其在臨床的應用受到限制。紫外線與維生素D衍生物和維A酸類藥物的聯(lián)合應用，可明顯提高治療銀屑病的療效，并減少彼此的不良反應。對于紫外線與糖皮質激素、甲氨蝶吟和環(huán)孢素A的聯(lián)合應用，應在權衡其臨床療效和不良反應的前提下，短期內慎重使用。

【關鍵詞】銀屑病；紫外線；藥物

紫外線（UV）照射治療銀屑病已在臨床應用了將近1個世紀，至今仍為治療中度和嚴重銀屑病的主要方法之一。紫外線與藥物聯(lián)合應用治療銀屑病的經(jīng)典方法當屬Ingram、Gockerman、補骨脂素長波紫外線（PUVA）療法，這3種方法至今仍被認為是治療銀屑病的有效方法。但由于這些方法起效較慢，治療的時間較長，影響了患者的依從性，而且有可能誘發(fā)皮膚腫瘤，因此，為了提高其臨床療效，人們始終在探索長波紫外線（UVA）和中波紫外線（UVB）與抗銀屑病藥物聯(lián)合應用的療效，本文對近年來的相關研究作一簡要綜述。

1 與外用糖皮質激素聯(lián)合應用

與外用糖皮質激素聯(lián)合應用近年來糖皮質激素與紫外線照射聯(lián)合治療銀屑病的臨床研究較少。早期的一項研究對外用氯倍他索聯(lián)合UVB治療銀屑病的臨床療效進行了觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可明顯縮短治療的起效時間，但同時也會縮短疾病的緩解期。所以作者認為UVB聯(lián)合糖皮質激素外用僅適用于銀屑病的早期治療，以求迅速緩解癥狀。Horwitz等采用雙盲、平行對照研究，也得出了相似的結果，發(fā)現(xiàn)改良的Goeckerman療法聯(lián)合外用戊酸氫化可的松治療銀屑病的平均緩解期僅為5.9周，而與基質聯(lián)合治療的緩解期平均為17.9周。但Petrozzi的研究結果則與之相反，該作者采用患者自身雙側皮損進行對照觀察，結果UVB-糖皮質激素治療組與UVB-基質對照組的緩解期基本相同。為了防止雙側對照觀察時，一側外用藥物經(jīng)皮吸收后，可能會通過血流分布至對側皮損區(qū)，影響實驗結果的準確性，Dover等采用前瞻性隨機、雙盲對照的方法對53例患者進行了分組觀察，其中24例接受UVB與氟輕松外用治療，其余患者采用UVB-基質對照治療。結果表明，UVB與外用糖皮質激素的聯(lián)合應用雖然可以縮短起效時間，但要使皮損完全消退，所需的治療次數(shù)和UVB劑量在兩組間并無明顯差異；而且聯(lián)合治療組的緩解期反而略長于對照組（183 d /116 d）。導致研究結果不同的原因可能與樣本量小，病例入選標準、試驗方法和療效判定等方面存在差異有關，提示紫外線照射聯(lián)合糖皮質激素外用需進行大樣本的療效評估，臨床使用應慎重。

2 與外用維生素D衍生物聯(lián)合應用

維生素D衍生物聯(lián)合紫外線照射治療是近年來治療銀屑病的熱點。Molin等進行了2項隨機臨床觀察，其中1項入選了98例患者，雙側皮損均外用卡泊三醇治療，僅一側皮損接受UVB照射，起始劑量為70%的最小紅斑量（MED），每周3次，共治療8周。結果接受聯(lián)合治療的一側皮損迅速改善，療效優(yōu)于未接受聯(lián)合治療的一側；另1項試驗入選了7例患者，雙側皮損接受UVB照射的同時，對其中一側皮損外用卡泊三醇，治療劑量及療程同上。治療結束時兩側皮損均獲顯著改善，差異無顯著性，但聯(lián)合治療可以在較短時間內獲得療效。說明與UVB或卡泊三醇單用相比，兩者聯(lián)合應用能獲得更好的療效。

Woo等觀察了UVB與卡泊三醇聯(lián)合治療銀屑病的療效，并統(tǒng)計了UVB的累積照射劑量。50 例患者被隨機分為兩組，治療組接受卡泊三醇聯(lián)合窄波UVB治療，對照組單獨使用窄波UVB照射，窄波UVB 每周照射3次，在前8次治療期間治療組皮損已明顯改善。盡管在治療結束時兩組間的療效差異不明顯，但聯(lián)合組的UVB累積照射劑量（16204 mJ/cm²）明顯低于單獨使用窄波UVB 組的照射劑量（21082 mJ/cm²）。Ramsay等外用卡泊三醇霜聯(lián)合寬波UVB 照射治療銀屑病，每周2次，也獲得了類似的治療效果，而且，卡泊三醇霜外用可以提高患者對聯(lián)合治療的依從性。PUVA與卡泊三醇軟膏或霜劑的聯(lián)合應用同樣安全有效，也同樣可以縮短起效時間，減少UVA的照射劑量。上述臨床觀察表明，維生素D衍生物聯(lián)合紫外線照射可以提高療效，減少紫外線的累積照射劑量，從而降低發(fā)生皮膚腫瘤的危險性。但Lebwohl 等研究發(fā)現(xiàn)，UVA、寬波和窄波UVB可使90%以上的骨化三醇（calcitriol）迅速降解，30%的卡泊三醇失活；而骨化三醇、卡泊三醇及其基質可阻止紫外線的穿透（最高達80%以上）。另外，卡泊三醇和骨化三醇的基質也可以阻止紫外線誘導的紅斑。所以在聯(lián)合應用時，維生素D衍生物應在紫外線照射以后使用，而不能用于紫外線照射前。

3 與維A酸類藥物聯(lián)合應用

紫外線照射聯(lián)合維A 酸類藥物口服或外用治療銀屑病也獲得了較理想的療效。近年來許多作者采用臨床雙盲對照研究觀察他扎羅汀聯(lián)合紫外線照射治療銀屑病的療效。Ko等采用自身皮損隨機對照，雙側皮損分別外用他扎羅汀或基質，每日1次，共14 d，隨后采用寬波UVB 照射全身皮損，每周3次，連續(xù)治療67 d后，遂將他扎羅汀減為每周3次外用，連續(xù)治療10周。結果聯(lián)合治療的療效較單用UVB治療的療效好，獲效時間短，UVB的累積照射劑量也有明顯減少，未發(fā)現(xiàn)有異常光敏現(xiàn)象。Behrens等使用同樣的實驗設計觀察了窄波UVB 和他扎羅汀凝膠聯(lián)合治療銀屑病的臨床效果，為期4周的治療結果表明，聯(lián)合組的有效率顯著提高，皮損清除的平均時間也明顯縮短。他扎羅汀凝膠（每日1次）聯(lián)合PUVA（每周4次）治療3周，獲得了較PUVA-基質治療更明顯的治療效果，銀屑病面積和嚴重度指數(shù)（PSA I）改善分別為76% 和58%，而且耐受性較好，不良反應僅為局部有輕微的燒灼感和紅斑陰。Tzaneva等比較了單用PUVA、PUVA聯(lián)合他卡西醇（taealeitol）或聯(lián)合他扎羅汀的治療效果，結果顯示3種治療方法的緩解期相同，他卡西醇和他扎羅汀均可提高PUVA 治療的有效率，減少UVA的用量。與UVB和PUVA聯(lián)合應用，他扎羅汀的化學特性仍可保持穩(wěn)定。在外用他扎羅汀后立即照射UVB，對UVB的MED并無明顯影響；但外用他扎羅汀每周3次，治療2周后，再使用紫外線照射，則可明顯降低UVB的MED和UVA的速發(fā)致黑量。所以，為了減少患者的灼傷和皮膚致黑反應，聯(lián)合應用時應減少UVB和UVA的起始量，總照射量可能也應相應減少，而且，推薦在外用他扎羅汀治療2周后，再使用紫外線進行照射。

目前最常用的口服維A 酸類藥物主要是阿維A（acitretin）和阿維A酸（etretinate），后者在臨床應用已數(shù)十年，前者是后者的前體，口服后不會長期滯留于脂肪組織中，所以減輕了對妊娠的影響。為了減少不良反應和增加療效，口服維A酸類藥物與紫外線照射聯(lián)合用于治療中度及嚴重銀屑病也取得了較理想的效果。與UVB聯(lián)合治療時，阿維A常采用較低的劑量，一般為10~25 mg/d，共2周，然后加用UVB照射，連續(xù)治療至少4周。通過與外用基質的對照研究，UVB與阿維A的聯(lián)合應用可顯著提高療效，減少治療次數(shù)和UVB的累積量。由于藥物使用劑量減少，不良反應的發(fā)生率也有明顯降低陰。Spuls等采用低劑量阿維A（25 mg/d）口服與窄波UVB（3次/周）聯(lián)合治療40例反復發(fā)作的銀屑病，療程結束時29例患者皮損獲得了75%以上的改善，只有5例患者的皮損改善＜50%。作者認為兩者的聯(lián)合應用可加快皮損改善，減少不良反應， 提高患者的耐受性。與PUVA聯(lián)合時，阿維A也應使用較小劑量。若阿維A單獨使用1~2周后加用PUVA治療，UVA的劑量應減少50%左右，但補骨脂素應使用標準劑量。一項隨機雙盲對照的實驗研究顯示，阿維A聯(lián)合PUVA治療8周可獲得89%的緩解率， 12周達94%，而基質對照組分別為35%和80%，聯(lián)合治療組的UVA累積劑量也明顯降低（57.8 J/cm²和97.2 J/cm²）。Agnew等認為阿維A可以抑制因使用環(huán)孢素A、紫外線照射等引起的皮膚鱗狀細胞癌，近期的回顧性分析也證實了口服維A酸類藥物可以降低PUVA誘發(fā)皮膚鱗狀細胞癌的危險性，但不能降低皮膚基底細胞癌的發(fā)生率。

4 與甲氨蝶呤、環(huán)孢素聯(lián)合應用

甲氨蝶呤（MTX）和環(huán)孢素A（CyA）均是臨床治療中度和嚴重銀屑病的常用藥物，目前臨床上也有人將兩藥分別與紫外線聯(lián)合應用治療銀屑病，但對于聯(lián)合應用的臨床療效及其不良反應，還缺乏大樣本的臨床對照觀察。

Lebwohl等采用MTX聯(lián)合UVB治療了26例患者，使用MTX每周15 mg，連續(xù)治療3周后加用UVB每周3次照射，待皮損消退后，MTX逐漸減量，使用UVB維持治療。結果顯示，26例患者使用該方案平均治療7周，既可使皮損消退，又可使UVB的用量減少1/2左右，但大約1/2的患者在皮損消退后2~4個月復發(fā)。MTX和PUVA聯(lián)合應用治療銀屑病也獲得了較好的治療效果， 但PUVA和MTX聯(lián)合應用可能會增加腫瘤（尤其是皮膚鱗狀細胞癌）的發(fā)生率。

有作者在短期內聯(lián)合應用CyA與紫外線照射治療銀屑病也獲得了理想的效果，但兩者的聯(lián)合應用同樣有誘發(fā)腫瘤的危險。Sugie等近期的研究表明，CyA能抑制p53的表達，進而抑制p53依賴的DNA修復和凋亡，損傷了機體對UVB引起的DNA損傷的自我修復機制，從而可增加皮膚腫瘤的發(fā)生概率。所以，對于MTX、CyA與紫外線聯(lián)合應用后的致腫瘤性，有必要進行臨床長期隨訪或大樣本回顧性研究。兩藥如與紫外線照射聯(lián)合應用，治療時間不應太長。

為了提高臨床療效和降低不良反應，聯(lián)合和序貫療法將是治療銀屑病的可選擇方法。根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料，在選擇合理的使用時間及劑量的前提下，紫外線照射與維生素D衍生物或維A酸類藥物聯(lián)合應用，不失為治療中度和嚴重銀屑病的一種較理想的方案。但對于紫外線與糖皮質激素、CyA和MTX等藥物聯(lián)合應用的臨床療效和不良反應，尚需要更多的臨床研究作進一步評價，并應嚴格控制使用的時間和劑量。

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