鹽酸伐昔洛韋(valaciclovir hydrochloride)是阿昔洛韋(aciclovir)的前藥，臨床上主要用于治療HSV-1型及HSV-2型感染。為評(píng)價(jià)緩釋片體外釋放條件的合理性，簡(jiǎn)化緩釋制劑的評(píng)價(jià)過程，本文根據(jù)普通片和緩釋片在家犬體內(nèi)的吸收特征和變化規(guī)律，以Wagner—Nelson公式計(jì)算吸收分?jǐn)?shù)、反卷積分法(美國(guó)藥典24版)計(jì)算輸入函數(shù)，研究了緩釋片體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性。

 

方法與結(jié)果

1、緩釋片體外釋放度

按中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法測(cè)定。以水900 ml為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r／min，溫度(37.54-0.5)℃ ，分別在規(guī)定時(shí)間取樣5 ml(同時(shí)補(bǔ)充等量同溫介質(zhì))。過濾，精密量取續(xù)濾液0.5 ml，加水稀釋至25 ml，搖勻，為供試品溶液。另取對(duì)照品適量，加水溶解稀釋制成10μg／ml的對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液，以水為空白，用紫外法在251 nm波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算每片在不同時(shí)間的累積釋放率，結(jié)果見表1（略）。

 

2、色譜條件

色譜柱Spherisorb oDS2 柱(4.6 mm×200 mm，5 m)；流動(dòng)相甲醇-0.1%醋酸(9:400)；柱溫30℃；流速1 ml／min；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。

 

3、相關(guān)性結(jié)果

體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性：以t時(shí)間體外累積釋放率( )為自變量，體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)( )為因變量，作線性回歸，得方程fa=2.381f-7.998，r=0.9823。臨界值r_(3，0.01)=0．959，表明1緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性良好(P<0.01)。

 

討論與分析

體內(nèi)外相關(guān)性研究的方法很多，最常用的是利用模型參數(shù)K 求算藥物的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)(一室模型用Wagner-Nelson法，二室模型用Loo-Riegel-man法)，以吸收分?jǐn)?shù)與相同時(shí)間點(diǎn)的體外累積釋放率的相關(guān)系數(shù)來判定體內(nèi)外相關(guān)性。室模型擬合法融人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較多，數(shù)據(jù)上的點(diǎn)一點(diǎn)(point topoint)對(duì)應(yīng)能較完整地反映藥物的體外釋放與體內(nèi)吸收情況。實(shí)驗(yàn)表明，緩釋片在家犬體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)規(guī)律符合一室模型。因此，本實(shí)驗(yàn)采用此法計(jì)算吸收分?jǐn)?shù)，獲得了較好的結(jié)果。

 

    本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，緩釋片體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外釋放相關(guān)性良好(P<0.01)。Wagner-Nelson法用于緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性研究，方法簡(jiǎn)單可行，為緩釋片的處方篩選、體外釋放條件的合理設(shè)計(jì)及緩釋制劑的快速評(píng)價(jià)提供了理論依據(jù)。

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