【藥品名稱】
通用名：鹽酸托莫西汀膠囊
商品名：擇思達
英文名：Atomoxetine Hydrochloride Capsules

【成份】
本品主要成分為鹽酸托莫西汀。

【性狀】
本品為膠囊劑，內容物為白色至類白色粉末。
10 mg規格為乳白色，有LILLY 3227和10 mg的標識 ；
18 mg規格為金黃、乳白色，有LILLY 3238和18 mg的標識 ；
25 mg規格為不透明蘭、乳白色，有LILLY 3228和25 mg的標識 ；
40 mg規格為不透明蘭色，有LILLY 3229和40 mg的標識 ；
60 mg規格為不透明蘭色，有LILLY 3239和60 mg的標識。

【適應癥】
用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

【規格】
(1)10mg (2)25mg (3)40mg （以托莫西汀堿計）

【用法用量】
初始治療 ：體重不足70公斤的兒童和青少年用量 - 開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應約為0.5 mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為1.2 mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2 mg/kg/日未顯示額外的益處。
對兒童和青少年，每日最大劑量不應超過1.4 mg/kg或100 mg，選其中較小的一個劑量。
體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量 - 開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應為40 mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為80 mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續使用2-4周后，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100 mg，沒有數據支持在更高劑量下會增加療效。
對體重超過70 kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100 mg。
維持/長期治療 ：還沒有對照試驗的資料提示ADHD患者應使用多長時間的鹽酸托莫西汀。不過通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。如果醫生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應定期再評價長期治療對患者的有效性。
鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。
尚未系統評價單次服藥劑量超過120 mg或每日總劑量超過150 mg的安全性。
肝功能損傷患者的劑量調節 - 伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調節建議如下 ：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目標劑量應降至常規用量（對不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目標劑量應降至常規用量的25%（見藥代動力學項下特殊人群）。
與強CYP 2D6抑制劑聯合使用的劑量調節 -服用強CYP 2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為0.5 mg/kg/日；只有當4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標劑量1.2 mg/kg/日。
服用強CYP 2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應為40 mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標劑量80 mg/日。
停止治療時，不需逐漸減量。

【服藥與進食】
與進食無關

【不良反應】
鹽酸托莫西汀已經在2067名ADHD的兒童或青少年和270名ADHD的成人中進行了臨床研究。在ADHD臨床試驗中，169名患者的治療時間超過1年，526名患者的治療時間超過6個月。
下表的數據和內容不適于在一般的醫療實踐中預測不良反應的發生率，因為患者的特點和其它因素與臨床試驗中的不同。同樣，所引用的不良反應的發生率也不能與使用其他治療方法、手段或眼瞼的臨床研究的數據相比較。所引用的數據為處方醫生估計藥物和非藥物因素對研究人群中不良事件發生率的相對影響提供一些基礎。
兒童和青少年臨床試驗 ：在兒童和青少年研究中，因不良時間中止治療的原因 - 在短期兒童和青少年安慰劑對照研究中，有3.5%（15/427）在托莫西汀治療組和1.4%（4/294）在安慰劑組患者因不良事件中止了治療。在所有的研究中（包括開放和長期研究），5%的強代謝（EM）患者和7%的弱代謝（PM）患者因為不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個以上的患者中止治療的原因為攻擊行為（0.5%，N=2），易激惹（0.5%，N=2），嗜睡（0.5%，N=2）和嘔吐（0.5%，N=2）。
在兒童和青少年短期安慰劑對照試驗中常見的不良事件 - 下表中列出了在每日2次治療研究中，鹽酸托莫西汀組最常見（發生率2%或以上）但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高于安慰劑組）的不良事件，與每日1次治療的結果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可見的不良事件，在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見的不良事件（發生率在5%或以上和至少為在安慰劑患者中發生率的2倍，在每日2次或每日1次劑量組） ：消化不良、惡心、嘔吐、疲勞、食欲不振、眩暈和情緒波動。
在兒童和青少年短期（9周以內，每日2次給藥）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件 ：鹽酸托莫西汀組N=340，安慰劑組N=207。
胃腸道癥狀 ：上腹痛20%（安慰劑組為16%） ；便秘3%（安慰劑組為1%） ；消化不良4%（安慰劑組為2%） ； 嘔吐11%（安慰劑組為9%）。
感染 ：耳部感染3%（安慰劑組為1%） ；流感3%（安慰劑組為1%）。
體檢 ：體重減輕2%（安慰劑組為0%）。
代謝和營養癥狀 ：食欲減退14%（安慰劑組為6%）。
神經系統癥狀 ：頭暈（特別是眩暈）6%（安慰劑組為3%） ；頭痛27%（安慰劑組為25%） ；嗜睡7%（安慰劑組為5%）。
精神癥狀 ：哭2%（安慰劑組為1%） ；煩躁8%（安慰劑組為5%） ；情緒波動2%（安慰劑組為0%）。
呼吸、胸和縱隔癥狀 ：咳嗽11%（安慰劑組為7%） ；鼻液溢4%（安慰劑組為3%）。
皮膚和皮下組織癥狀 ：皮炎4%（安慰劑組為1%）。
這些事件至少由2%以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關 ：厭食、血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴大、竇性心動過速、多淚。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2%的報告，并且相等于或少于安慰劑組 ：關節痛、病毒所致的胃腸炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙癢、竇充血、上呼吸道感染。
下列不良事件在PM患者的發生率至少2%，而且或是等于或是發生頻率相對于EM患者有統計學意義 ：食欲下降（23%PM、16%EM） ；失眠（13%PM、7%EM） ；鎮靜狀態（4%PM、2%EM） ；抑郁（6%PM、2%EM） ；震顫（4%PM,1%EM） ；早醒（3%PM、1%EM） ；瘙癢（2%PM、1%EM） ；瞳孔擴大（2%PM,1%EM）。
成人臨床試驗 ：成人短期安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的原因 - 在短期的安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的，在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.5％（23/270）,安慰劑組有3.4％（9/266）。接受鹽酸托莫西汀治療的患者，造成1個以上的患者中止治療的原因為失眠（1.1％，N=3） ；胸痛（0.7％，N=2） ；心悸 （0.7％，N=2） ；尿潴留（0.7％，N=2）。
在成人短期安慰劑研究中常見的不良事件 - 下表中列出了與鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（發生率2％或以上），但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發生率高于安慰劑治療組）的不良事件。在接受鹽酸托莫西汀治療中最常見的不良事件（發生率在5％或以上或至少為安慰劑組患者發生率的2倍）：便秘、口干、惡心、食欲下降、頭暈、失眠、性欲降低、射精障礙、無力、排尿不暢、和/或尿潴留和/或排尿困難和痛經。
在成人短期（達10周）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關的常見不良事件（：鹽酸托莫西汀組N=269 ；安慰劑組N=263） ：
心臟癥狀 ：心悸4%（安慰劑組為1%）。
胃腸道癥狀 ：便秘10%（安慰劑組為4%） ；口干21%（安慰劑組為6%） ；消化不良6%（安慰劑組為4%） ；腹脹2%（安慰劑組為1%） ；惡心12%（安慰劑組為5%）。
全身癥狀和給藥部位癥狀 ：疲勞和/或嗜睡7%（安慰劑組為4%） ；發熱3%（安慰劑組為2%） ；寒戰3%（安慰劑組為1%）。
感染 ：鼻竇炎6%（安慰劑組為4%）。
體檢 ：體重下降2%（安慰劑組為1%）。
代謝和營養癥狀 ：食欲減退10%（安慰劑組為3%）。
肌肉骨骼、結締組織和骨癥狀 ：肌痛3%（安慰劑組為2%）。
神經系統癥狀 ：頭暈6%（安慰劑組為2%） ；頭痛17%（安慰劑組為17%） ；失眠和/或中段失眠16%（安慰劑組為8%） ；感覺異常4%（安慰劑組為2%） ；竇性頭痛3%（安慰劑組為1%） 。
精神癥狀 ：多夢4%（安慰劑組為3%） ；性欲減退6%（安慰劑組為2%） ；睡眠障礙4%（安慰劑組為2%）。
腎臟和泌尿系統癥狀 ：排尿不暢和/或尿潴留和/或排尿困難8%（安慰劑組為0%）。
生殖系統和乳房癥狀 ：痛經7%（安慰劑組為3%） ；射精失敗和/或射精障礙5%（安慰劑組為2%）；勃起障礙7%（安慰劑組為1%）；陽萎3%（安慰劑組為0%）；月經延遲2%（安慰劑組為1%）；月經紊亂3%（安慰劑組為2%）；月經不規律2%（安慰劑組為0%）；性高潮異常2%（安慰劑組為1%）；前列腺炎3%（安慰劑組為0%）。
皮膚和皮下組織癥狀 ：皮炎2%（安慰劑組為1%）；多汗4%（安慰劑組為1%）。
血管癥狀 ：潮熱3%（安慰劑組為1%）。
以上事件至少由2%以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且多于安慰劑組。以下不良事件不符合這一標準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，且可能與托莫西汀治療有關 ：早醒、末梢冷、心動過速。以下的不良事至少2%接受托莫西汀治療的患者有報告，并且相等于或少于安慰劑組 ：上腹痛、關節痛、背痛、咳嗽、失眠、腹瀉、流感、興奮、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、嘔吐。
有關生殖系統和乳房癥狀，分別基于所有男性（鹽酸托莫西汀組，N=174 ；安慰劑組，N=172），或基于所有女性（鹽酸托莫西汀組，N=95；安慰劑組，N=91）。
男性和女性的性功能障礙 - 托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿意度在大多數研究中沒能夠得到很好的評價，因為患者和醫生不愿意就以上問題進行討論。因此，引證在說明書中的對不愉快的性體驗和性行為發生率的評價可能會低于實際的發生率。以下列出的是在安慰劑對照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2%的成人患者報告的性方面不良事件發生率 ：
勃起障礙（僅男性）7%（安慰劑組為1%） ；陽萎（僅男性）3%（安慰劑組為0%） ；性高潮異常2%（安慰劑組為1%）。
沒有對接受鹽酸托莫西汀治療出現性障礙進行充分的和規范的對照調查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導致性功能障礙的明確的危險性，醫生應常規地調查這方面的可能的不良反應。
以下列出上市后自發報告的不良事件/反應和其相應的報告率。
心血管系統 - 極少（發生率<0.01%） ：QT間期延長，暈厥。
血管異常 - 很少見（<0.01%） ：周圍血管不穩定性和/或雷諾氏現象（已有疾病新的發作或加劇）。

【禁忌】
過敏 ：鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或對該產品的其它成分過敏的患者 （見警告）。
單胺氧化酶抑制劑（MAOI）：
鹽酸托莫西汀不應與MAOI合用，或在停用MAOI 兩周內使用。同樣，MAOI治療不應在停用鹽酸托莫西汀2周內開始。已有報道稱，其它影響腦內單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、有時會致命的反應（包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經系統功能不穩定，可能出現生命體征的快速波動，以及精神狀態改變，包括可發展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現出類似神經阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發生。
狹角性青光眼 ：在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴大的危險有關，因此，本品不推薦在患有狹角性青光眼的患者中使用。

【注意事項】
對血壓和心率的影響 - 因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速或心血管或腦血管的疾病患者應注意。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應定期測量脈搏和血壓。
在兒科安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者出現平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5%（?04），3.6%（12/335）接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。沒有兒科病例超過1次出現心率增快至少25次/分鐘和心率至少在110次/分鐘。相對于安慰劑組的0.5%（?07），心動過速被認為是這些兒科患者的1.5%（5/340）的不良事件。平均的心率增快在強代謝（EM）患者為6.7次/分種，在弱代謝（PM）患者中為10.4次/分鐘。
與安慰劑組相比，接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者的收縮壓和舒張壓平均增高1.5 mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組的3.0%（6/197），6.8%（22/324）接受鹽酸托莫西汀的兒科患者具有高收縮壓。相對于安慰劑組的3.6%（7/197），高收縮壓在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.6%（28/324）為2次或更多。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5%（?00），接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者有2.8%（9/326）出現高舒張壓。出現2次或以上高舒張壓的，在安慰劑組為1.5%（3/200），接受鹽酸托莫西汀治療的患者為5.2%（17/326）。（高收縮壓和舒張壓值是依據超過95th美國國家高血壓評價工作組關于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高百分率分層的百分率而定。）
在成人的對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率平均增快5次/分鐘。心動過速被認為是一種不良事件，在安慰劑組為0.8%（2/263），在托莫西汀治療組為3%（8/269）。
相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的成人患者收縮壓平均增高約3 mmHg，舒張壓平均增高約1 mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，安慰劑組有1.2%（3/256），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.9%（5/258）收縮壓≥150 mmHg ；安慰劑組有0.4%（?57），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.8%（2/257）舒張壓≥100 mmHg。沒有發現成人患者有高收縮壓或舒張壓超過1次。
在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現直立性低血壓的報道。在短期兒童和青少年對照研究中，相對于安慰劑組有0.5%（?07），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8%（6/340）出現體位性低血壓癥狀。使用鹽酸托莫西汀應注意可能使患者出現低血壓。
對排尿的影響 - 在成人ADHD對照研究中，相對于安慰劑組的0%（0/263），接受托莫西汀治療的患者中有3%（7/269）出現尿潴留，3%（7/269）出現排尿不暢。因為尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀對照研究，而安慰劑組沒有。出現尿潴留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關聯。
對生長發育的影響 - 在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標準值進行比較，從而總結出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發育的長期影響。一般來說，在經過最初的9-12個月的治療之后，患者的體重和身高的增長落后于根據標準人群預計的值。當治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據基線數據的預計值高0.5公斤。身高方面，在經過12個月的治療之后，身高的增長趨于穩定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4厘米，比根據基線數據預計值低0.4厘米。（見下圖1）
這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發育程度無關。尚未進入青春期的兒童患者（女孩8歲以下，男孩9歲以下）接受治療3年后體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低于預計值 ；已經處于青春期（女孩8-13歲，男孩9-14歲）或青春期后期（女孩13歲以上，男孩14歲以上）的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長值接近或超過預計值。
對于快代謝和慢代謝的患者（EMs，PMs），生長發育的模式相似。接受治療2年后，慢代謝患者的體重和身高分別比預計值少2.4公斤和1.1厘米，快代謝患者的體重和身高分別比預計值少0.2公斤和0.4厘米。
在短期對照試驗中（9周以內），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在1項固定劑量對照試驗中，對于對照組，0.5毫克/公斤/日劑量組，1.2毫克/公斤/日劑量組和1.8毫克/公斤/日劑量組，分別各有1.3%,7.1%,19.3%和29.1%的患者體重減少3.5%。
在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發育進行監測。
攻擊行為或敵意 - 在兒童和青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，并且已經在臨床試驗和上市后旨在治療ADHD的一些用藥經歷中有所報道。盡管尚沒有明確的證據顯示鹽酸托莫西汀會導致攻擊行為或敵意，但在兒童和青少年的臨床試驗中，與安慰劑相比，用鹽酸托莫西汀后產生攻擊行為或敵意的發生率較大（總的風險比是1.33 - 沒有統計學差異）。應注意監察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否惡化。
實驗室檢查 ：不需要常規實驗室檢查。
CYP 2D6代謝 - 服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP 2D6強代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7%的高加索人為PM。實驗室檢查能夠鑒定CYP 2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP 2D6強抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會導致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應率較高（見不良反應）。

【兒童用藥】
任何人考慮在兒童或青少年中使用鹽酸托莫西汀膠囊，必須對其使用的風險和臨床的需要進行權衡（參見關于自殺觀念的警告項以及各種警告）。
鹽酸托莫西汀對年齡小于6歲的兒科患者的安全性和療效尚未確定。尚未對鹽酸托莫西汀治療9周以上的療效和1年以上的安全性進行系統評價。
在年輕大鼠中進行了托莫西汀對成長、神經行為和性發育影響的評價研究。管飼法，從大鼠出生后早期（10天大）貫穿至成年，給予托莫西汀1、10和50 mg/kg/日（以 mg/m2為單位計算，分別約為人最高劑量的0.2、2和8倍）。觀察到，陰道不閉合（所有劑量）和包皮分離（10和50 mg/kg）的輕度延遲，附睪重量和精子數輕度減少（10和50 mg/kg）和黃體的輕度減少（50 mg/kg），但不影響生育力和生殖行為。在50 mg/kg組出現切牙長出的輕度延遲。在15天大（雄性10和50 mg/kg，雌性50 mg/kg）和30天大（雌性50 mg/kg）出現運動活力的輕度增強，但在60天大沒有觀察到。對學習和記憶試驗沒有影響。這些發現對人類的意義還不知道。

【老年患者用藥】
鹽酸托莫西汀在老年患者中的安全性和療效尚未確定。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠 ：沒有充分的和規范的對照研究在孕婦中進行。鹽酸托莫西汀不應在妊娠期使用，除非潛在的對于胎兒的利益大于潛在的危險性。
大鼠的分娩不受托莫西汀影響。目前尚不清楚鹽酸托莫西汀對人類分娩的影響。
托莫西汀和/或其代謝產物在大鼠的乳汁中排泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人類的乳汁中排泌。哺乳期母親應慎用鹽酸托莫西汀。

【藥物相互作用】
舒喘靈 - 給予正在系統給藥（口服或靜脈注射）舒喘靈（或其他β2激動劑）的患者鹽酸托莫西汀需要注意，因為舒喘靈可能導致心率加快和血壓升高。舒喘靈（600 ug靜脈注射2小時以上）降低心率的增快和血壓。托莫西汀（60 mg每日2次服用5天）可加強這些作用，在聯合使用舒喘靈和托莫西汀的初期最明顯。
CYP 2D6活性和托莫西汀血漿濃度 - 托莫西汀主要通過CYP2D6途徑代謝為4-羥基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制劑增高托莫西汀穩態濃度，使與在PM的表現相近。在EM中，當聯合使用CYP2D6抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁時，有必要調節鹽酸托莫西汀的劑量（見[注意事項]下藥物相互作用）。在體外研究中顯示，在PM中聯合使用細胞色素P450抑制劑不會提高托莫西汀的血漿濃度。
托莫西汀對P450酶的影響 - 托莫西汀不會產生具有臨床意義的對P450酶的抑制或削弱，包括CYP 1A2、CYP 3A、CYP 2D6和CYP 2C9。
CYP 2D6抑制劑 - 在EM中，選擇性的CYP 2D6抑制劑使穩態血漿濃度與PM相近。在個別聯合使用帕羅西汀或氟西汀的EM中，比單獨使用托莫西汀，托莫西汀的AUC大約高6-8倍，Css、Cmax高3-4倍。
單胺氧化酶抑制劑 - 見[禁忌]。
升壓藥 - 由于鹽酸托莫西汀可能影響血壓，與升壓藥合用時應慎重。
乙醇 - 同時使用鹽酸托莫西汀和乙醇，并不改變乙醇的興奮作用。
去甲丙咪嗪 - 聯合使用托莫西汀（40或60 mg每日2次服用13天）和去甲丙咪嗪（一種典型的被CYP 2D6代謝的藥物，單劑量50 mg），不改變去甲丙咪嗪藥代動力學。對于經CYP 2D6代謝的藥物，沒有劑量調節的建議。
哌甲酯 - 與單獨服用哌甲酯相比，鹽酸托莫西汀與哌甲酯合用并不增加對心血管的影響。
咪唑安定 - 聯合使用鹽酸托莫西汀（60 mg每日2次服用12天）和咪唑安定（一種典型的被CYP 3A4代謝的藥物，單劑量5 mg），結果顯示，咪唑安定的AUC有15%的增高。對于通過CYP3A代謝的藥物沒有劑量調節的建議。
高血漿蛋白結合率的藥物 - 在體外研究中，進行了托莫西汀和高血漿蛋白結合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法令、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結合。 同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結合。
影響胃液pH值的藥物 - 升高胃液pH值的藥物（氫氧化鎂/氫氧化鋁、奧美拉唑）不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

【藥物過量】
臨床試驗中鹽酸托莫西汀過量的例子有限，沒有因此造成死亡的病例報道。上市后有報道短期和長期過量服用鹽酸托莫西汀，沒有報道僅因為過量服用鹽酸托莫西汀導致死亡的病例。短期或長期過量服用鹽酸托莫西汀的癥狀是嗜睡，激越，活動過度，行為異常和胃腸道系統癥狀。與交感神經系統相關的癥狀和體癥（如：散瞳，心動過速，口干）也有報道。
藥物過量的處理 ：保證周圍通風 ；用適當的指征顯示及其他支持措施監測心臟和生命體征。服藥過量后短時間內建議洗胃。使用活性碳可以限制藥物吸收。由于托莫西汀蛋白結合率高，所以如用透析來處理藥物過量沒有很大用處。

【藥理作用】
鹽酸托莫西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。托莫西汀治療注意缺陷/多動障礙（ADHD）的確切機制尚不清楚，但體外神經遞質攝取和耗竭試驗結果顯示，可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉運體有關。
臨床試驗 ：對符合DSM-IV中ADHD診斷標準的兒童、青少年和成人，共進行了6項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，確立了鹽酸托莫西汀對ADHD的療效(見用法用量)。
兒童和青少年 對兒科患者（6-18歲）進行的4項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，確立了鹽酸托莫西汀對ADHD的療效。約1/3的患者符合DSM-IV注意缺陷亞型的診斷標準，2/3符合注意缺陷和多動/沖動混合型的診斷標準。（見用法用量）
為評價ADHD的癥狀和體征，比較了使用鹽酸托莫西汀和安慰劑治療的患者治療前與治療后的平均變化，對主要療效指標進行了治療意向（intent-to-treat）分析。研究者使用的是ADHD Rating Scale-IV-Parent Version量表（ADHDRS），包括多動/沖動和注意缺陷分量表，并計算量表的總分。ADHDRS中的每個條目均直接對應DSM-IV中ADHD的1個癥狀標準。
研究1，是對8至18歲的兒童和青少年（N=297）進行8周隨機、雙盲、安慰劑對照、量-效的短期治療研究。患者服用固定劑量的鹽酸托莫西汀（0.5、1.2或1.8 mg/kg/日）或安慰劑。鹽酸托莫西汀分早晨和傍晚2次服用。根據ADHDRS評分結果，2個鹽酸托莫西汀高劑量組ADHD癥狀的改善優于安慰劑組，并具有統計學顯著意義。沒有觀察到1.8 mg/kg/日劑量相對與1.2 mg/kg/日有額外的益處。0.5 mg/kg/日劑量的鹽酸托莫西汀不優于安慰劑。
研究2，是對6-16歲的兒童和青少年（N=171）進行6周隨機、雙盲、安慰劑對照的短期治療研究，患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀在早晨單次服用，并根據臨床效果以體重為基礎進行劑量調整，最大劑量達1.5 mg/kg/日。鹽酸托莫西汀平均最終劑量約為1.3 mg/kg/日。根據ADHDRS評分，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善優于安慰劑組，并具有統計學意義。該研究顯示，每日早晨服用1次鹽酸托莫西汀膠囊是有效的。
在2項同樣對7-13歲兒童（研究3，N=147；研究4，N=144）進行的9周短期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，將鹽酸托莫西汀膠囊和哌甲酯與安慰劑進行比較。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚（放學后）2次服用，并根據臨床效果以體重為基礎調整劑量。鹽酸托莫西汀膠囊最大推薦劑量為2.0 mg/kg/日。在2項研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都是約1.6 mg/kg/日。根據ADHDRS評分結果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善均優于安慰劑組，并具有統計學意義。
按照性別和年齡（<12歲和12-17歲）亞組進行分析，未發現任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒有足夠的暴露量進行種族差異的考察。
成人 2項對符合DSM-IV中ADHD診斷標準的18歲及以上成人進行的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，確定了鹽酸托莫西汀對成人ADHD的療效。
研究者使用有30個條目的Conners Adult ADHD Rating Scale Screening Version（CAARS）評估ADHD的癥狀和體征。主要療效指標是18項ADHD癥狀總分（CAARS中注意缺陷和多動/沖動分量表之和）在治療前后的平均變化，使用的分析方法是治療意向（intent-to-treat）分析。
在2項同樣的10周隨機、雙盲、安慰劑對照短期治療研究中（研究5，N=280 ；研究6，N=256），患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚2次服用，并根據臨床效果，在60-120 mg/日的范圍內調整劑量。鹽酸托莫西汀膠囊最大劑量為120 mg/日。在兩項研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都約為95 mg/日。這兩項研究表明，根據CAARS評分結果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善都優于安慰劑組，并具有統計學意義。
按照性別和年齡（<42和≥42）亞組進行分析，未發現任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒有足夠的暴露量進行種族差異的考察。

【毒理研究】
遺傳毒性 ：鹽酸托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞體外試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成（UDS）試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性，但CHO細胞二倍染色體百分率輕度升高，提示有核內復制（數目畸變）。代謝產物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和UDS試驗結果均為陰性。
生殖毒性 ：大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量達57 mg/kg/天（按 mg/m2推算，相當于人最高用量的6倍），未見對生育力的影響。
妊娠大鼠器官形成期經口給予托莫西汀達150 mg/kg/天（以 mg/m2推算，約相當于人最高劑量的17倍）未見對胎仔的不良影響。妊娠家兔器官形成期經口給予托莫西汀達100 mg/kg/天，在該劑量的3個試驗中有1個試驗可見存活胎仔減少和早期吸收增加。在出現輕微母體毒性的劑量下，可見胎仔非典型性頸動脈起端及鎖骨下動脈缺乏發生率輕度增加，無上述影響的劑量為30 mg/kg/天。按 mg/m2推算，家兔100 mg/kg劑量相當人最高用量的23倍，家兔血漿中托莫西汀水平（AUC）估測為人最高劑量下AUC的3.3倍（強代謝）或0.4倍（弱代謝）。
大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀50 mg/kg/天（按 mg/m2推算，約相當于人最高用量的6倍），從交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期連續給藥，進行了2次試驗，1個試驗中可見幼仔體重和存活率減少。在25 mg/kg劑量下也可見幼仔存活率減少，13 mg/kg劑量組未見減少。
大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀40 mg/kg/天（按 mg/m2推算，約相當于人最高用量的5倍），從交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期給藥，可見雌性胎仔體重降低和椎弓骨化不完全發生率增多，在20 mg/kg/天劑量下未見上述異常。
致癌作用 ：在大鼠和小鼠的飲食分別中加入依據時間-體重調節的平均劑量達47和458 mg/kg/天，未見至癌性。按 mg/m2推算，大鼠試驗中的最高劑量約分別為在兒童和成人中最高用量的8和5倍，該劑量下大鼠AUC估測為人用最高劑量下AUC的1.8倍（強代謝）或0.2倍（弱代謝）。按 mg/m2推算，小鼠試驗中的最高劑量分別約為兒童和成人中最高用量的39和26倍。

【藥代動力學】
口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主要通過氧化代謝清除，包括細胞色素P450 2D6（CYP 2D6）酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時。小部分為CYP 2D6代謝的藥物的弱代謝（PM）人群（大約7%的高加索人和2%的非洲籍美國人，中國人群CYP 2D6代謝為PM的發生率約為1%）。與正常代謝人群[強代謝（EM）]相比，這群人的代謝行為減慢，表現為高10倍的AUC、高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率（血漿半衰期大約為24小時）。抑制CYP 2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的增高。
對參加某些臨床試驗的400多名兒童和青少年進行了托莫西汀藥代動力學的評價，主要選用了人群藥代動力學研究。也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩態的個體藥代動力學數據。在以 mg/kg標準計的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經體重校正后的清除率和分布容積也相似。
吸收和分布 - 口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對生物利用度分別約為63%和94%。服用后，大約在1-2小時達到最大血漿濃度（Cmax）。
鹽酸托莫西汀可與食物同時或分開服用。對于成人，鹽酸托莫西汀與標準的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但確實減少吸收速率，使Cmax下降37%，Tmax延遲3小時。在臨床研究中，兒童和青少年同時服用鹽酸托莫西汀和食物，會使Cmax降低9%。
靜脈注射給藥后，穩態分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍內的患者分布容積相似。
在治療濃度血漿中，98%的托莫西汀與蛋白結合，主要與白蛋白結合。
代謝和清除 - 托莫西汀主要通過CYP 2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群（EM）相比，在此途徑的慢代謝人群（PM）中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍、Css、Cmax約高5倍。實驗室檢查可以鑒別CYP 2D6 PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP 2D6抑制劑聯合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實質性升高，有必要調節給藥劑量（見藥物相互作用）。托莫西汀對CYP 2D6途徑不抑制或削弱。
無論CYP 2D6狀態如何，形成的主要氧化代謝產物都是4-羥托莫西汀，該產物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉運體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低（在EM中為托莫西汀濃度的1%，在PM中為托莫西汀濃度的0.1%）。
4-羥托莫西汀主要由CPY 2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP 2C19和其他細胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低（在EM中為5%的托莫西汀濃度、在PM中為45%托莫西汀濃度）。
成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35 L/hr/kg。平均半衰期為5.2小時。口服托莫西汀，在PM人群中，平均表觀血漿清除率為0.03 L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時。與EM相比，在PM，托莫西汀的AUC約高10倍、Css、Cmax約高5倍。在EM人群，4-羥托莫西汀的清除半衰期與N-去甲基托莫西汀相近（6-8小時），而在PM人群，N-去甲基托莫西汀的半衰期較長（34-40小時）。
托莫西汀主要以4-羥托莫西汀- O -葡萄糖醛酸排出體外，主要經尿排泄（劑量的80%以上），而經糞便排出較少（不到劑量的17%）。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到劑量的3%）。提示該藥的生物轉化較多。
特殊人群
肝功能不全者 - 與正常人群相比，伴中度（Child-Pugh Class B，2倍增高）和重度（Child-Pugh Class C，4倍增高）肝功能不全的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建議對中度或重度肝功能不全的患者調整劑量（見[用法用量]）。
腎功能不全者 - 與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀暴露量（約增高65%），但根據體重對劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對終末期腎臟疾病的患者或嚴重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規劑量的鹽酸托莫西汀。
老年患者 - 托莫西汀還未在老年人群中進行藥代動力學評價。
兒童 - 在兒童和青少年中，托莫西汀的藥代動力學與成人相似。托莫西汀的藥代動力學尚未在6歲以下的孩子中評價。
性別 - 性別不影響托莫西汀的分布。
種族 - 種族不影響托莫西汀的分布（除PM在高加索人中較普遍這一因素）。

【用藥須知】
注意缺陷/多動障礙的診斷等問題 ：鹽酸托莫西汀治療ADHD的療效已經在2項針對兒童的安慰劑對照研究、2項針對兒童和青少年的安慰劑對照研究和2項針對成人的安慰劑對照研究獲得驗證，所有試驗中的患者均符合DSM-IV中ADHD診斷標準。
ADHD（DSM-IV）診斷是指在7歲以前，表現多動-沖動或注意力不集中癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續的、必須比同等發育水平的個體的常見表現更嚴重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學習或工作能力等受損、必須表現在2個或以上的場所，如學校（或單位）和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對于精力不集中型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續至少6個月：缺少對細節的注意/粗心所致的錯誤、缺乏持續注意力、難以認真聽講、不能堅持完成任務、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動的任務、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動-沖動型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續至少6個月 ：坐立不安/輾轉不安、離開座位、非適當的跑/攀登、難于進行安靜活動、不能安靜，多動，、多話、插嘴、不能等待（難于遵守秩序）、干擾他人。對于混合型，應符合注意力不集中和多動-沖動的標準。
診斷注意點 ：關于ADHD的明確的病因學還不清楚，也沒有單獨的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫學的，還要運用特殊心理學、教育和社會的資源。患者的學習可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價基礎上，不能僅依據DSM-IV中所要求的臨床表現。
綜合治療計劃的需要 ：對于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計劃的一部分，還應包括其他方法（心理的、教育的、社會的）。對于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療不適用于ADHD癥狀繼發于環境因素和/或其他原發性精神疾病（包括精神病）的患者。對于被診斷為該病的兒童和青少年，進行適當的教育是必要的，心理社會干預常有幫助。當單獨的治療方法不充分時，醫生要根據患者癥狀持續的時間和程度對其進行藥物治療。
長期用藥 ：尚無鹽酸托莫西汀在兒童/青少年（超過9周）和成人ADHD（超過10周）治療中長期療效的對照研究數據。因此，醫生應定期對每個患者長期用藥的療效進行再評價。
患者須知 ：醫生或其他醫療保健專業人員應該把有關使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的利益和風險告知患者以及他們的家屬和護理人員，同時應該對藥物的適當使用提供咨詢。患者開始接受鹽酸托莫西汀進行治療和續處方時，應該在醫務人員指導下閱讀患者須知。如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過程中發生以下問題，醫生應該對患者給予建議并引起警惕。
自殺的風險 - 應該鼓勵患者，患者家屬和護理人員警惕以下癥狀的出現 ：焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調整的階段。建議患者家屬和護理人員每天都對這些癥狀的出現進行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發作的。這些癥狀應該向患者的醫生或醫療保健專業人員進行報告，特別是當這些癥狀很嚴重，突然發作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時。這些癥狀可能與自殺念頭和行為有關，并表明需要對患者進行非常密切的監控以及藥物治療的改變。
患者在開始接受鹽酸托莫西汀進行治療時，應該被告知在極少數情況下可能發生肝功能障礙。應建議患者在出現瘙癢，黑尿，黃疸，右上腹壓痛或無法解釋的"流感樣"癥狀時立即聯系主治醫生。
患者應被告知，在注意到攻擊或敵意增加時應立即通知主治醫生。
如果患者正在服用或計劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補充劑或草藥，應向醫生咨詢。
如果患者在服用鹽酸托莫西汀時正在哺乳、妊娠或考慮妊娠，應向醫生咨詢。
如果患者漏服1次，應盡快補服 ；但在24小時內，用量不應超過鹽酸托莫西汀全天的處方量。
患者需小心駕駛汽車或操作危險的機器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響。

【警告】
自殺觀念 ：在患有注意缺陷多動障礙（ADHD）的兒童或青少年中進行的短期研究發現，鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產生自殺觀念的風險。在兒童和青少年中進行的關于鹽酸托莫西汀膠囊短期的（6-18周）安慰劑對照的臨床試驗聯合分析顯示 ：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產生自殺觀念的風險。12項試驗（關于ADHD的11項試驗和遺尿癥的1項試驗）共計包括2200名患者（包括1357名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者）。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產生自殺觀念的平均風險為0.4%（5/1357患者），而使用安慰劑治療的患者沒有這一風險。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現自殺企圖。但在所有的試驗中沒有自殺事件的發生。所有的事件均發生在12歲及以下的兒童中。所有的事件均發生在治療的第1個月內。在兒科患者中產生自殺觀念風險的結論是否可以推廣到長期研究中還不清楚。一個相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或嚴重的抑郁性障礙（MDD）患者中進行，并沒有發現與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關的產生自殺觀念或行為風險的增加。
所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應該對其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進行密切監控，特別是在藥物治療的最初階段，或在劑量改變的治療階段。監控通常包括在治療的最初4周內，與患者或其家庭成員或護理人員進行每周一次的面對面的聯系，隨后的4周每周1次的隨訪，以及第12周和12周以上有臨床指征時進行隨訪。通過電話進行的聯系可以在面對面隨訪之間開展。
使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后的癥狀包括 ：焦慮，激越，驚恐發作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動，靜坐不能（精神運動性不安），輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現與自殺沖動出現之間沒有因果的關系，但這些癥狀可能代表了自殺傾向出現的先兆，因此，應該對使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現這些癥狀進行觀察。
當治療過程中出現變化時，應該給予關注。治療變化包括 ：患者出現自殺傾向或出現可能的自殺傾向的先兆，特別是如果這些癥狀很嚴重或突然發作，或不屬于患者現有癥狀的一部分時，可能需停止藥物的使用。
接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護理人員應該警惕患者出現激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺傾向的出現時對患者實施監控，并立即向醫療服務提供者報告這些癥狀。
對雙相情感障礙患者的篩查 - 通常，應該給予治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者特別關注，這是因為對于具有雙相情感障礙危險的患者在治療時可能會誘發混合型發作或躁狂發作。對于以上描述的任何一種癥狀是否表示這種轉變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應該對伴隨有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查以確定患者是否具有發生雙相情感障礙的風險。篩查包括 ：詳細的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。
嚴重肝臟損傷 ：上市后報告顯示，鹽酸托莫西汀在極個別的情況下能導致嚴重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗中并沒有觀察到發生肝功能受損的病例，但上市后最初2年大約200萬患者的臨床應用中報道有2例發生無明顯原因的肝酶和膽紅素升高。其中1名患者出現以肝酶升高（達到40倍正常值上限）和黃疸（膽紅素達12倍正常值上限）為顯著特征的肝損，再次給藥后發生相似情況，停藥后的隨訪期內恢復正常，從而表明為鹽酸托莫西汀所致。這樣的反應可能在開始治療后幾個月出現，但實驗室指標可能在停藥后數周內顯示持續惡化。由于可能存在"報道不足"的問題，對于此類事件的發生率很難有精確的估計。上述患者的肝功能均已恢復，沒有進行肝移植。然而對于少數患者，藥物所致的嚴重肝功能受損可能發展成急性肝功能衰竭，從而導致死亡或需要接受肝移植。
在患者出現黃疸或其實驗室檢查結果顯示肝功能受損時應停止給予鹽酸托莫西汀，并不要重新用藥。當患者出現肝功能障礙的最初癥狀和體癥（如 ：瘙癢，黑尿，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的"流感樣"癥狀）時應對其進行實驗室檢查以確定肝酶值（參見"患者須知"）。
過敏事件 ：在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報告過敏反應，包括血管神經性水腫、蕁麻疹和皮疹。

【貯藏】
室溫保存，可在15至30℃范圍內變化。

【包裝】
鋁塑泡罩包裝，7粒/盒

【有效期】
24個月

【執行標準】
JX20060165

【批準文號】
注冊證號H20110147

【生產企業】
企業名稱：Lilly del Caribe Inc.

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