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　　宿主的固有病毒限制因子可直接作用于HIV-1等逆轉(zhuǎn)錄病毒，破壞病毒正常的生活周期以達(dá)到限制病毒復(fù)制的作用。目前發(fā)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)錄病毒限制因子主要有APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、ZAP、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等。宿主病毒限制因子對逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制具有物種特異性的限制能力，這也是構(gòu)建合適動物模型的障礙，其中TRIM5α/TRIMCyp在限制HIV-1感染靈長類動物中至關(guān)重要。對病毒限制因子的研究有助于闡明HIV-1復(fù)制的分子免疫機(jī)制，構(gòu)建合適艾滋病動物模型，發(fā)現(xiàn)艾滋病藥物新靶點(diǎn)和治療新策略。

　　TRIMCyp是比較特殊的一種病毒限制因子，它由CypA基因通過逆轉(zhuǎn)錄作用插入TRIM5基因座形成了TRIMCyp融合基因后經(jīng)選擇性剪接得到。在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)了4種TRIMCyp基因融合模式，中國科學(xué)院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機(jī)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭永唐課題組發(fā)現(xiàn)了其中2種TRIMCyp基因融合模式。鄭永唐課題組前期研究在舊大陸猴唯一可感染HIV-1的平頂猴中發(fā)現(xiàn)了一種新的TRIMCyp融合模式，并證明該融合基因蛋白產(chǎn)物不能限制HIV-1的感染和復(fù)制，從而闡明了平頂猴對HIV-1易感的重要分子機(jī)制，首次創(chuàng)建了北平頂猴HIV-1感染模型（Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009； Pang et al， Sci Bull， 2018）。在新型實(shí)驗(yàn)動物樹鼩中，發(fā)現(xiàn)集合了基因重復(fù)、逆轉(zhuǎn)座和外顯子重組3種重要新基因產(chǎn)生模式的TRIMCyp也喪失了對HIV-1、SIV和N-MLV等病毒的限制功能，但鼩TRIMCyp產(chǎn)生了新的免疫調(diào)控功能（Mu et al， Mol Biol Evol， 2013）。

　　有趣的是，在同屬于舊大陸猴的熊猴體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在TRIMCyp和TRIM5α兩個(gè)等位基因（Cao et al， Zoo Res， 2011）。然而，迄今為止未見TRIMCyp和TRIM5α兩個(gè)等位基因共同作用限制病毒復(fù)制能力和機(jī)制的研究報(bào)道。

　　日前，鄭永唐學(xué)科組研究了熊猴TRIMCyp和TRIM5α各自的抗病毒能力譜，發(fā)現(xiàn)兩者均能限制HIV-1的復(fù)制，而只有TRIM5α能限制N-MLV的復(fù)制；兩者同時(shí)表達(dá)對HIV-1有協(xié)同限制作用，幾乎完全抑制了HIV-1的復(fù)制，但卻喪失了限制N-MLV的能力。這一現(xiàn)象提示兩者的共同表達(dá)對不同的病毒有著不同的協(xié)調(diào)作用。與體外過表達(dá)實(shí)驗(yàn)一致的是，HIV-1在攜帶TRIMCyp和TRIM5α的熊猴個(gè)體外周血單核細(xì)胞中的復(fù)制水平顯著地低于其在僅攜帶TRIM5α純合子的熊猴個(gè)體外周血單核細(xì)胞中的復(fù)制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TRIMCyp和TRIM5α對HIV-1的協(xié)同限制作用發(fā)生在HIV-1復(fù)制的早期，即脫殼或逆轉(zhuǎn)錄時(shí)期前期。該協(xié)同功能依賴于兩者的相互結(jié)合，抑制其空間結(jié)合水平將導(dǎo)致協(xié)同作用的下降。由于TRIMCyp融合基因源自于TRIM5α基因，TRIMCyp產(chǎn)生帶來的細(xì)胞抗病毒能力的變化提示在一定病毒壓力下，宿主產(chǎn)生了被選擇出的抗病毒能力平衡變化。同時(shí)，2個(gè)等位基因的共同表達(dá)的協(xié)同抗病毒能力現(xiàn)象也為HIV-1動物模型和基因治療提供了新策略。

　　以上研究結(jié)果在線發(fā)表在Science China Life Sciences上，昆明動物所博士生母丹和朱家武為文章共同第一作者，研究員鄭永唐為文章通訊作者。

　　該研究得到國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院的經(jīng)費(fèi)支持。

　　來源：生物谷

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TAG：TRIM5α和TRIMCyp協(xié)同限制HIV-1復(fù)制作用機(jī)制 HIV-1