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　　中國領先的原創藥物研發企業亞盛醫藥7月18日宣布，由企業自主設計開發的、具有全球知識產權的、作用于新靶點MDM2-p53的抗腫瘤1類新藥APG-115獲得國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準進入中國臨床。這是APG-115繼2016年6月獲得美國FDA臨床批準之后取得的又一重大進展，尤其值得關注的是，它是國內首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑，將填補國內在該靶點藥物開發領域內的空白。

　　APG-115 為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個最重要的抑制因子，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發領域熱點與重點之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發帶來相當大的困難，導致全球該領域的在研藥物屈指可數。全球針對該靶點尚未有上市藥物，而國內在該領域的在研藥物除APG-115外尚未見有其它報道。

　　從作用機制來看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制劑，能有效激活p53調控的細胞凋亡。“APG-115 是作用于新靶點MDM2-p53的全新機制、全新結構的小分子抑制劑，其研發成功，將會填補國內在MDM2-p53靶點領域內的藥物空白。而與國際在研同類藥物相比，APG-115具有更好的成藥性前景，具備同類最優潛力。”亞盛醫藥首席科學官王少萌教授表示。

　　據王少萌教授介紹，目前靶向作用于MDM2靶點的藥物均處于研發階段，進度較快的有羅氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安進公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著的活性和給藥優勢；且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構化反應及中性環境溶解性差的藥學缺陷，同時活性為MI-773的10倍以上。

　　臨床前研究數據表明，APG-115對肉瘤、原發肝癌、原發胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動物試驗給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯用可增強對瘤的抑制作用。已有研究2表明，聯合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在急性髓細胞白血病（Acute Myeloid Leukemia ，AML）體外及體內模型中產生強效協同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細胞周期依賴型，只有當細胞經歷至少兩個周期后其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細胞死亡程序的動力加快。目前，羅氏公司正在開展其MDM2-p53抑制劑（idasanutlin/RG-7388）與Bcl-2抑制劑（venetoclax/ABT-199）聯合用于復發或難治性AML的臨床I期研究。

　　亞盛醫藥董事長兼CEO楊大俊博士表示，“我們非常期待APG-115臨床試驗在中國的啟動，公司將加快APG-115在中美兩國的同步臨床開發進度，爭取早日將項目投入市場，為腺樣囊性腫瘤（Adenoid CysticCarcinoma,ACC）、肉瘤、AML等“無藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物。”他特別指出，p53蛋白在人體腫瘤當中所具有的重要作用，也為APG-115的臨床聯合治療提供了更多的探索空間。比如美國今年初報道了部分病人接受PD-1抑制劑治療期間出現“超級進展性（hyperprogressive）”疾病，在這種疾病中，腫異常快速生長。通過分析這些病人的腫瘤基因發現，一個重要變化是MDM2的基因擴增（拷貝數增加）。因此，APG-115不僅僅是填補國內的空白，更重要的是可以在臨床聯合治療方面有望實現突破。

　　值得關注的是，亞盛醫藥歷經數年的不斷探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計和開發領域形成了獨有的領先核心技術，目前已在細胞凋亡領域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶點在內的豐富的臨床階段產品管線，完善的布局使得亞盛醫藥在未來臨床聯用的治療方案設計中具有更靈活多樣的選擇。

　　于APG-115

　　APG-115為全新化學結構、口服有效的新一代MDM2-p53小分子抑制劑，與全球其它在研的MDM2-p53抑制劑相比，APG-115具有顯著的治療活性與給藥優勢，具備同類最優潛力。臨床前研究數據表明，APG-115對肉瘤、原發肝癌、原發胃癌等腫瘤可形成高效抑制。APG-115于2016年6月獲得美國FDA批準進入臨床，目前在美國處于臨床I期試驗；APG-115于2017年7月獲得CFDA批準進入臨床，是中國國內首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑新藥。APG-115由亞盛醫藥自主設計開發，具有全球知識產權。

　　關于亞盛醫藥

　　亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的原創新藥研發企業，在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病治療領域已成功布局，尤其在細胞凋亡和自噬雙通道調控抗腫瘤藥物領域的研發領先全球，所有在研項目均為新化合物結構的原創1類新藥，填補國內空白，并旨在進軍國際高端醫藥市場。公司擁有一百多項國際發明專利，已成功開發近10項原創新藥，其中6項已分別進入到中國、美國及澳大利亞的I-II期臨床開發階段。

　　公司研發產品管線主要專注細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑，通過抑制BCL-2/Bcl-XL、IAPMDM2-p53等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑；與腫瘤治療的有密切相關性的表觀遺傳學靶點的抑制劑等。（來源生物谷）

　　原始出處：

　　1. 圖改編自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 2003

　　2. Lehmann et al. Journalof Hematology & Oncology (2016) 9:50

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