非選擇性 β 受體阻滯劑（NSBB）在肝硬化失代償期尤其是頑固性腹水患者中的應用多年來備受爭議，目前國內(nèi)外指南均推薦，頑固性腹水患者禁用 NSBB，那么，其理論依據(jù)和循證醫(yī)學證據(jù)是什么？而正在應用 NSBB 的患者何種情況下應停用？且看來自耶魯大學醫(yī)學院的 Garcia-Tsao 等近期在線發(fā)表于 Journal of Hepatology 的評述如何解答上述疑惑。

　　自 Lebrac 等在一項隨機對照試驗（RCT）中證實普萘洛爾可降低肝硬化和靜脈曲張出血患者的門脈壓力以來，近 20 余年 NSBB 一直是治療門脈高壓的主要方法。

　　研究者推測，普萘洛爾通過減少心輸出量來降低內(nèi)臟血流從而達到降低門脈壓力的目的。而 Groszmann 等的研究證實，門脈高壓狀態(tài)主要與內(nèi)臟血管擴張導致的門靜脈血流量增加有關，與是否形成側支循環(huán)無關。上述研究同時證明，普萘洛爾降低門脈壓力是通過阻斷 β- 2 腎上腺素受體從而反射性興奮 α 腎上腺素受體，引起內(nèi)臟血管收縮。

　　隨后，有大量研究證實了普萘洛爾及其他 NSBB 在靜脈曲張出血的一級預防和二級預防中的臨床療效。目前推薦一級預防應用 NSBB 或套扎術，而推薦二級預防聯(lián)合應用 NSBB 和套扎術。然而，套扎術僅在與 NSBB 聯(lián)合應用時方能起到最好效果。一項薈萃分析的結果顯示單獨 NSBB 治療在預防再出血方面的療效幾乎等同于 NSBB 聯(lián)合套扎術。考慮與套扎術為局部治療，無法影響導致門脈高壓的病理機制有關。

　　NSBB 誘導的門脈壓力下降不僅能降低靜脈曲張出血的發(fā)生率，亦能降低肝硬化的其他并發(fā)癥如腹水、肝性腦病的發(fā)生率，從而提高患者生存率。

　　已有 RCT 比較了代償期及失代償期肝硬化患者應用 NSBB 在預防出血療效方面的差異。

　　結果發(fā)現(xiàn)，病情更重的患者（Child-Pugh 評分平均 10.4）應用 NSBB 的獲益可能更多，此與肝硬化不同時期病理機制不同有關。代償期肝硬化的主要機制為門脈高壓，而失代償期肝硬化的主要機制為內(nèi)臟及全身血管擴張（NSBB 作用靶點）。循環(huán)紊亂在失代償?shù)幕颊咧懈鼮橥怀觯�主要表現(xiàn)為頑固性腹水。在此階段，器官灌注主要依賴于心輸出量及正常血壓的維持。

　　近期，Serste 等進行的一項單中心觀察性研究中，顯示應用普萘洛爾者有更高的死亡率 。然而，該研究雖為前瞻性研究，但未校正混雜因素，且應用普萘洛爾的患者病情更重。隨后由 Mandorfer 等進行的單中心回顧性研究并未能證實在頑固性腹水患者中應用 NSBB 可加重病情，但發(fā)現(xiàn)在診斷自發(fā)性腹膜炎時應用 NSBB 與肝腎綜合征的發(fā)生率及死亡率升高相關。

　　NSBB 導致死亡率升高的原因可能為其降低心輸出量，導致頑固性腹水患者中本已不穩(wěn)定的血流動力學狀態(tài)進一步紊亂，最終導致器官灌注減少及死亡。此作用在平均動脈壓低的患者中更為顯著。

　　根據(jù)以上研究的結果得出的「窗口」理論受到了廣大臨床醫(yī)師的追捧，即當患者出現(xiàn)頑固性腹水時不應繼續(xù)應用 NSBB。為此，很多患者在尚未出現(xiàn)頑固性腹水或循環(huán)紊亂時即被迫停用 NSBB，而臨床醫(yī)師認為作此決策正是「將患者的利益置于首位」。

　　然而，近期的 2 項研究對以上觀點提出了挑戰(zhàn)。Leithead 等一項單中心觀察性研究納入了 322 例肝硬化腹水、等待肝移植的患者，結果顯示應用 NSBB 的患者較不應用者死亡率更低。由于兩組之間的基線特征有所不同，研究者進行了傾向評分匹配，得出了相同的結論：即使在頑固性腹水患者中，應用 NSBB 可降低死亡率。

　　另一項研究為 Bossen 等進行的包含 3 項研究腹水治療方法的大型多中心 RCT 的因果分析，結果顯示 NSBB 并未導致頑固性腹水的死亡率升高。值得注意的是，該研究中患者的 MELD 評分較其他已知相關研究更低，且經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)停用了 NSBB 的患者，死亡率更高。

　　Mookerjee 等的研究支持在「更進一步」失代償?shù)母斡不�患者中應�?NSBB，該研究包含了最為嚴重的肝硬化患者，即慢加急性肝衰竭（ACLF），并證實 ACLF 患者可從應用 NSBB 中獲益。隱性（細菌易位）和顯性感染均為誘發(fā) ACLF 的因素。研究者們同時對 NSBB 的免疫調(diào)節(jié)作用以及減少腸道細菌易位的作用進行了研究，發(fā)現(xiàn) NSBB 可通過增加腸道蠕動來降低腸道細菌易位。

　　多個研究均證實，即使在終末期肝硬化患者中應用 NSBB 仍可獲益 ，然而，有關 NSBB 對腹水患者生存率的作用方面的研究，因其不是 RCT 而可信度下降。在可信度高的 RCT 出現(xiàn)之前，仍應遵循目前指南推薦的「當肝硬化腹水患者出現(xiàn)低血壓及有器官灌注減少的證據(jù)時，應停用 NSBB」。

　　綜上，在失代償期肝硬化患者中，停用（或有指征時不開始應用）NSBB 前應慎重考慮，唯有如此，方可真正做到「將患者的利益置于首位」。(資料來源：丁香園)

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