1、改善腦功能的藥物

 

    根據(jù)腦性癱瘓患者腦部血流障礙的特點(diǎn)，采用一系列有助于選擇性改善血液循環(huán)，減輕腦缺氧，改善大腦能量和營(yíng)養(yǎng)代謝，恢復(fù)腦功能的藥物，這是完善小兒腦性癱瘓治療最有希望的方向，有待積極開(kāi)發(fā)。

 

    選擇性地使用血管活性藥物進(jìn)行綜合治療，有助于改善患者癥狀，減輕頭痛，改善睡眠、情緒、行為、肌張力、動(dòng)作協(xié)調(diào)性、記憶和注意力。

 

    （1）腦活素是無(wú)蛋白質(zhì)的具有器官特異性的氨基酸和低分子肽組成的注射液，內(nèi)含有多種人體必需氨基酸、非必需氨基酸、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、膚類(lèi)激素和酶的前體物，相對(duì)分子質(zhì)量在10萬(wàn)以下，易通過(guò)血腦屏障。實(shí)驗(yàn)證明，腦活素具有加強(qiáng)膽堿脂酶活化及迷走神經(jīng)傳出的抑制，能激活腺昔酸環(huán)化酶及其他激素系統(tǒng)，增強(qiáng)腦內(nèi)氨基酸代謝及葡萄糖的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腺垂體分泌顆粒增加，并可增加毛細(xì)血管網(wǎng)密度，改善記憶過(guò)程。可用于輕型嬰幼兒大腦發(fā)育不全，內(nèi)源性抑郁和癲癇的支持治療及注意力不集中和記憶障礙等的治療。國(guó)內(nèi)報(bào)道不少，多為綜合治療中應(yīng)用，難以確定療效。

 

    利用這種藥物，促進(jìn)腦新陳代謝，改善腦的血液循環(huán)，補(bǔ)充腦發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育及軸突的生成都有良好的作用，特別對(duì)腦癱合并有智力低下的患兒更為適用。

 

    這類(lèi)藥物種類(lèi)很多，市場(chǎng)上商品名稱(chēng)繁多，有各種腦活素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦多肽、腦代謝活化劑。多選用肌內(nèi)注射制劑，15—20天為一個(gè)療程，也可以隔日注射一次，給藥途徑簡(jiǎn)單，以不影響訓(xùn)練、治療為宜。具體用法請(qǐng)結(jié)合各藥品說(shuō)明及適應(yīng)證。

 

    （2）腦復(fù)康具有激活、保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞的作用，可用來(lái)增強(qiáng)記憶，改善精神癥狀。雖然能激活大腦神經(jīng)細(xì)胞，但不常用。

 

    近年來(lái)，報(bào)道應(yīng)用左旋多巴和含左旋多巴復(fù)合藥，促多巴胺分泌藥(如金剛烷胺)及膽堿脂藥(如安坦)治療小兒腦性癱瘓取得一定的療效。并且，測(cè)定腦性癱瘓患兒的尿、腦脊液中兒茶酚氨代謝物支持上述治療。藥物可口服，左旋多巴可經(jīng)腦直流電導(dǎo)入。主要用于治療錐體外系癥狀。可使肌張力趨于正常，減輕肌張力障礙，異常反射受抑制、增強(qiáng)控制頭頸軀干能力，提高手操作能力，改善肌張力，明確改善步態(tài)張力。

 

2 、腦性癱瘓并發(fā)障礙的治療

 

    (1)肌張力亢進(jìn)：小兒肌張力持續(xù)亢進(jìn)或呈間歇性、一過(guò)性明顯者可以使用肌松劑。最常使用的是安定、硝苯映海因鈉和氯苯氨丁酸。硝苯映海因鈉作為一種肌松藥，直接作用于梭形肌纖維，能使肌肉痙攣減輕，功能得到改善。其安全性和有效性已被肯定。最常見(jiàn)的副作用是一過(guò)性無(wú)力，可導(dǎo)致步行能力降低，以及嗜睡、疲乏等。劑量為每日0．5—2．5D1g／kg體面．每3—5c1緩慢增最，成人最大量可至100mg，每日4次。應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。安定的肌肉松弛劑作用主要與促進(jìn)突觸前脊髓中突觸后抑制有關(guān)。但是中樞鎮(zhèn)靜作用遠(yuǎn)勝過(guò)其肌肉松弛劑作用，為減低痙攣所需的大劑量會(huì)使患者過(guò)度倦怠，而影響他們?nèi)粘Ｉ�活。成人量可至咖mg／d，分次服用。有人主張用5％的苯酚溶液或用生理鹽水稀釋的酒精對(duì)閉孔神經(jīng)前支和后支、坐骨神經(jīng)內(nèi)側(cè)支及腔神經(jīng)進(jìn)行周?chē)�神�?jīng)阻滯，減低肌痙攣食效。在股內(nèi)收肌、胞繩肌和小腿三頭肌進(jìn)行運(yùn)動(dòng)點(diǎn)阻滯。同樣，也可在上肢進(jìn)行上述治療。此種治療技術(shù)簡(jiǎn)單舒適，減低痙攣有效，作用持久，對(duì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有或僅有微小的影響，并發(fā)癥發(fā)生率低，花錢(qián)少，因此建議廣泛使用。也有報(bào)道鞘內(nèi)注射氯苯氨丁酸對(duì)治療痙攣有效。

 

(2)癲癇

 

    利他林、右旋苯丙胺、苯異妥英這些藥物可使患兒安靜，減少過(guò)度活動(dòng)，有組織有目的行為、動(dòng)機(jī)、注意時(shí)間和注意力增加，對(duì)1／2—2／3的多動(dòng)兒童有效。抗精神失常藥如氯丙嗓、甲硫達(dá)嗓、氟呢暖醇也是較常用來(lái)糾正異常行為的藥。氟呢唉醇對(duì)自閉癥兒童也有治療作用。

 

    對(duì)于有癲擱發(fā)作史的患兒不應(yīng)過(guò)分管理和限制。如果癲擱多次發(fā)作，訓(xùn)練的效果難以引出，應(yīng)首先治療癲癇。要做好保育和護(hù)理。規(guī)律的生活可減輕發(fā)作。一般功能訓(xùn)練可以進(jìn)行，對(duì)多發(fā)作病例應(yīng)注意使用vo沁方法為好。對(duì)運(yùn)動(dòng)沒(méi)有限制的必要。

此外應(yīng)了解誘發(fā)癲癇發(fā)作因素，如發(fā)熱、睡眠不足或過(guò)度疲勞、過(guò)度呼吸、精神情緒激動(dòng)和特殊刺激、藥物中斷等。同時(shí)也要摸清易發(fā)作時(shí)間、體質(zhì)情況等，各方面作好護(hù)理。

 

患兒其他系統(tǒng)障礙的治療：

 

（1）呼吸道感染和呼吸障礙：同正常人呼吸倒感染和呼吸障礙治療相同。

 

（2）營(yíng)養(yǎng)、消化系統(tǒng)障礙

運(yùn)動(dòng)障礙患兒營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)難以確定。多以體重的增減、尿量多少、有無(wú)貧血、血中蛋白質(zhì)濃度等為指標(biāo)，不能口服者可以用營(yíng)養(yǎng)液補(bǔ)給，此時(shí)注意鋅、銅等微量元素的添加問(wèn)題。

肌張力過(guò)高的患兒可有胃腸道反流，表現(xiàn)易嘔吐(吐血性?xún)?nèi)容物)、疼痛、哭泣、不眠，以及貧血、體重減少。這些癥狀主要由于胃酸致食道教膜的炎癥和損傷(逆流性食道炎)。重者需要輸血，給制酸劑和抑制反流的藥物。反流物如誤人支氣管內(nèi)可引起肺炎、難治性喘息，或造成突然死亡。輕至中癥腦性癱瘓患兒常有肥胖問(wèn)題，可加重步行障礙，使運(yùn)動(dòng)量低下，更加重肥胖。所以其肥胖率超過(guò)30％時(shí)，應(yīng)限制熱量。

 

（3）體溫異常

 

4、肉毒桿菌毒素A肌肉注射輔助療法：

 

    腦性癱瘓的治療方法主要靠運(yùn)動(dòng)療法。這種訓(xùn)練經(jīng)常是單獨(dú)進(jìn)行的。但如果患兒由于肌肉的攣縮和變形，訓(xùn)練十分困難和治療效果極不理想，甚至康復(fù)訓(xùn)練不能進(jìn)行，只好借助手術(shù)矯形、各種支具的應(yīng)用及神經(jīng)融解術(shù)等。

 

    近年來(lái)，陸續(xù)報(bào)道肉毒桿菌毒素A肌肉注射，可以緩解肌肉痙攣，使腦性癱瘓患兒的畸形得到改善，為康復(fù)訓(xùn)練創(chuàng)造有利條件，因此加快了患兒生活自理的改善，成為一種治療腦性癱瘓患兒痙攣性運(yùn)動(dòng)障礙的新方法。

 

    肉毒桿菌毒素A用于臨床始于1980年，最早是在美國(guó)矯形外科1992年會(huì)上，英國(guó)C等首先報(bào)道的：1993年美國(guó)Ko等也發(fā)表了肉毒桿菌毒素A矯正腦性癱瘓的功能性畸形，被動(dòng)用力可恢復(fù)到正位的論文。從此各國(guó)都有報(bào)道，認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)單、安全有效，應(yīng)深入探討。我國(guó)梁惠英等首先報(bào)道了治療病例和綜述文章，結(jié)合文獻(xiàn)摘要介紹如下。

 

    1．肉毒桿菌毒素A的藥物性能和治療作用：肉毒桿菌素是一種急性劇毒性生物毒素，是細(xì)菌中毒性最強(qiáng)的一種嗜神經(jīng)毒。1895年美國(guó)某俱樂(lè)部34名成員食用胞制火腿后，在36h內(nèi)都出現(xiàn)了以神經(jīng)麻痹為特征的臨床癥狀，并從人體和食物中都檢出了肉毒桿菌，因此稱(chēng)該病為肉毒病(botulism)。1894年德國(guó)EMengen首先證明肉毒桿菌產(chǎn)生的毒素分8型(A、B、C、D、E、F、G)。除C型屬細(xì)胞毒外皆為神經(jīng)毒。肉毒桿菌毒素A的毒性最強(qiáng)，穩(wěn)定性最好，制備容易，在低溫下可以較長(zhǎng)時(shí)間地保存。1980年Scott首先用于眼科臨床，1989年FDA批準(zhǔn)為正式藥品，1992年用于腦性癱瘓。

 

    由于臨床治療中，只限于超微劑量級(jí)，所以不會(huì)造成患者中毒。肉毒桿菌產(chǎn)生的毒素是雙鏈的嗜神經(jīng)毒，由重鏈和輕鏈構(gòu)成。重鏈起連接作用，輕鏈起毒性作用。肉毒桿菌毒素A注入肌肉后，與突觸前膜有很強(qiáng)的親和作用，毒素很少有機(jī)會(huì)進(jìn)入血液或通過(guò)血一腦屏障，故不產(chǎn)生系統(tǒng)性或全身性臨床副作用。其作用部位是神經(jīng)肌肉接頭的突觸結(jié)構(gòu)，當(dāng)肉毒桿菌毒素A親和突觸前膜后，抑制乙酰膽堿(Ach)的釋放，肌肉發(fā)生神經(jīng)支配現(xiàn)象，因而肌張力減低，肌痙攣緩解。這種肌松弛時(shí)間維持3—6個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢旁生新芽，并形成新的運(yùn)動(dòng)終極，保持支配肌肉的原有特性，因此會(huì)再出現(xiàn)肌痙攣癥狀。此時(shí)重復(fù)注射，一般仍可出現(xiàn)效果。

 

    2．肉毒桿菌毒素A肌肉注射法和適應(yīng)證：一般肉毒桿菌毒素A以國(guó)際單位計(jì)量。美國(guó)商品為Botox—A。為玻璃瓶裝的白色水溶性松散晶體，保存在-5—20冰箱內(nèi)；一般按公斤體重、靶肌的體積大小及數(shù)目、畸形程度來(lái)計(jì)算臨床的治療劑量。Koman對(duì)無(wú)行走能力或難以變換體位的重癥兒，劑量為2IU／kg體重，劑量最大為3—4IU／kg體重；雖有畸形但仍有行動(dòng)能力者，開(kāi)始劑量為1—21U／Kg體重。第1次注射1周后，若不出現(xiàn)效果或效果不滿(mǎn)意時(shí)，許多學(xué)者建議進(jìn)行2次注射。KoM表示重復(fù)注射時(shí)應(yīng)加大劑量，但最大允許量為30d內(nèi)61U／kg體重。

 

    注射方法為根據(jù)需要?jiǎng)┝坑蒙�理鹽水稀釋。根據(jù)靶肌的大小及其位置的深淺，選1ml注射器，配以適當(dāng)長(zhǎng)度的針頭，不用局麻，在消毒后直接向靶肌注射。根據(jù)每塊肌肉的大小及痙攣程度，注射2—4個(gè)位點(diǎn)，注射量主要在神經(jīng)肌肉接頭處的肌腹部位。淺在靶肌的注射易于定位，深層靶肌受肌肉重疊影響，多使用肌電圖(EMG)，肌肉注射的肉毒桿菌毒素A必須由有一定的神經(jīng)肌肉解剖知識(shí)和生理學(xué)基礎(chǔ)的人員進(jìn)行。靶肌的選擇最為重要。靶肌應(yīng)是導(dǎo)致畸形和功能障礙的主要肌肉，必須特別嚴(yán)格，若肉毒桿菌毒素A注射不準(zhǔn)確或誤注入正常肌肉內(nèi)，必然造成畸形的加劇和功能惡化。故目標(biāo)必須是與畸形相關(guān)的痙攣肌或肌群。上肢常選的靶肌有拇收肌、指深屈肌、指淺屈肌、肪二頭肌、肪三頭肌和旋前圓肌等。針對(duì)交叉腿、剪刀步、馬蹄足畸形可分別選用大腿內(nèi)側(cè)的內(nèi)收肌群和小腿三頭肌、胞肌等。

 

    肉毒桿菌毒素A適應(yīng)證有：（1）痙攣型腦性癱瘓的功能性畸形。（2）手足徐動(dòng)型腦性癱瘓伴有肌痙攣和功能障礙者，如椎旁肌肌張力不平衡導(dǎo)致脊柱側(cè)彎或因疼痛限制著體位的變化難于護(hù)理者等。（3）解除頸肌痙攣輔助完成頸椎固定術(shù)。

 

    肉毒桿菌毒素A禁忌證和慎用證有：（1）肌張力低下的腦性癱瘓。（2）神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病，如重癥肌無(wú)力。（3）腦性癱瘓患兒的固定性畸形(為手術(shù)矯形的適應(yīng)證)。（4）患兒正處于發(fā)熱期或正使用氨基糖貳類(lèi)抗生素(慶大霉素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素等)。因?yàn)檫@類(lèi)藥物可加強(qiáng)肉毒桿菌毒素副作用，所以應(yīng)慎用或緩用肉毒桿菌毒素A注射。

  

 副作用為注射區(qū)酸脹感、疼痛，暫短出現(xiàn)肌無(wú)力為常見(jiàn)，也有低熱者，至今尚未見(jiàn)惡化病例報(bào)道。

 

    3．肉毒桿菌毒素A的臨床效果：判定標(biāo)準(zhǔn)及療效方法很不統(tǒng)一。Kom和anch用的是醫(yī)生判斷評(píng)分法，其中包括畸形程度、步行速度、角度測(cè)值、步態(tài)參數(shù)等；另外加臥位起坐、站立平衡、單腿獨(dú)立能力等，分別以0—4為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。其他多數(shù)的療效報(bào)道僅限于主觀目測(cè)的改善程度，缺乏客觀的數(shù)據(jù)。Mall則認(rèn)為用粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定評(píng)價(jià)肉毒桿菌毒素A的效果可靠，且有可重復(fù)性的結(jié)果。資料為17名年齡4—18歲腦性癱瘓患者，用肌注肉毒桿菌毒素來(lái)治療，馬蹄內(nèi)翻足7例，內(nèi)收肌痙攣10例，由同一評(píng)估者在治療前及治療18個(gè)月后進(jìn)行粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定評(píng)價(jià)。結(jié)果對(duì)馬蹄足患者肌注射平均劑量為4—5BotMo關(guān)節(jié)活動(dòng)能力明顯增高，痙攣肌肉活動(dòng)明顯減輕，說(shuō)明出現(xiàn)了局部效果。馬蹄足患者粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定評(píng)分明顯提高，內(nèi)收肌痙攣患者粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定評(píng)分輕度提高，能走的患者粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定改善比不能走者明顯。但應(yīng)用時(shí)也有局限性，尤其對(duì)不能行走者的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià)。

 

    關(guān)于肉毒桿菌毒素A的療效，梁惠英綜合18篇論文中共265例腦性癱瘓患兒，總有效率為94．5％。其中有的患兒收到意想不到的好效果。例如，Gar提出一患兒原為不穩(wěn)定的足尖行走，注射肉毒桿菌毒素A后，很快變成足底著地正常步行。FMzi報(bào)道腦性癱瘓患兒20例(雙癱10例，偏癱10例)，年齡為2歲5個(gè)月到8歲8個(gè)月。肌注肉毒桿菌毒素A部位為排腸肌、內(nèi)收肌或胞繩肌，每個(gè)部位最大劑量為50國(guó)際單位。治療前全部患兒進(jìn)行功能評(píng)價(jià)，注射后，1、3、6個(gè)月后再次評(píng)價(jià)；治療前后均做步態(tài)分析。結(jié)果顯示：①治療效果很好。③無(wú)副作用。③提高了支具的耐受程度。④改善了伸展反應(yīng)。⑤70％—80％的病例步行得到改善。步態(tài)分析也證實(shí)了此點(diǎn)。其結(jié)論為肌注肉毒桿菌毒素A有助于腦性癱瘓患兒治療，提高了關(guān)節(jié)活動(dòng)能力，減輕痙攣，有利于肌肉放松，可改善文具的耐受程度，改善行走以及推遲外科干預(yù)的進(jìn)行。

 

    臨床療效出現(xiàn)的時(shí)間，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是24h—1周。首先是痙攣肌肌張力減低，畸形有所改善，功能顯著提高等。肌電圖的動(dòng)作電位減少或消失，定量肌電圖參數(shù)下降等肌肉松弛的表現(xiàn)。單纖維肌電圖表現(xiàn)電位間歇)增加，說(shuō)明肌肉松弛是神經(jīng)肌肉的傳遞障礙所致。

 

    關(guān)于臨床效果的持續(xù)時(shí)間，多數(shù)報(bào)道療效出現(xiàn)時(shí)間在1周之內(nèi)。療效的持續(xù)時(shí)間不少于半年。也有個(gè)別病例長(zhǎng)期隨訪(fǎng)不復(fù)發(fā)者。肉毒桿菌毒素A注射后不管療效持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短，都是康復(fù)訓(xùn)練的好時(shí)機(jī)，也是預(yù)防繼發(fā)障礙、畸形固定的措施。

 

    此外，由于肉毒桿菌毒素A進(jìn)人人體后產(chǎn)生抗體，因此重復(fù)注射時(shí)，體內(nèi)肉毒桿菌毒素A抗體與肉毒桿菌毒素A發(fā)生中和反應(yīng)而喪失肉毒桿菌應(yīng)有療效。說(shuō)明不同類(lèi)型毒素各有特性，有必要研究多類(lèi)型毒素制劑供給臨床的需要。

 

   另外流涎見(jiàn)于相當(dāng)多的腦性癱瘓患兒，在小部分智力障礙者及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中也相當(dāng)常見(jiàn)。流涎是由于口隨意運(yùn)動(dòng)障礙、無(wú)效吞咽，或口肌功能障礙而致口中唾液過(guò)多而致。

 

   K等人證明阿托品可以使唾液分泌量明顯減少，也有用東莨菪堿減少口腔癌患者經(jīng)口腔外科手術(shù)后唾液量。D1nah、Reddihoudl等報(bào)道20例用鹽酸苯海索治療3個(gè)月的腦性癱瘓患兒(男9、女8)，年齡3-12歲，流涎問(wèn)題均嚴(yán)重。痙攣型四肢癱13例，手足徐動(dòng)型3例，偏癱及智力障礙1例，弛緩型3例。并發(fā)嚴(yán)重智力低下4例，輕至中度智力低下11例，其余5例智力正常。小兒應(yīng)用鹽酸苯海索的劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般小兒劑量為1mg／次，每日2次，服2周。如果流涎無(wú)改善，增大到2mg／次，每日2次，再用2周，最后方案為2mg／次，每日3次。結(jié)果20例中17例流涎得到改善，1例無(wú)效，2例加重。鹽酸苯海索在用藥后1h內(nèi)起效，峰濃度持續(xù)2—3h，多數(shù)持續(xù)時(shí)間為6—12ho兩個(gè)家庭報(bào)告患兒有活動(dòng)多及坐立不安行為變化，l例男孩發(fā)生排尿困難，但停藥后消失。