神經節苷脂治療早產兒腦室周圍白質軟化研究

來源：《河北醫藥》2006年12月第34卷第12期作者：南京醫科大學附屬南京市兒童醫院周曉玉黃志云瀏覽：發布時間：2007/11/20 10:35:00

　　【摘要】目的探討單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液(GM1)在早產兒腦室周圍白質軟化的治療效果。方法將確診為腦室周圍白質軟化的56例早產兒分為GMl治療組30例及對照組26例。在常規治療的基礎上，治療組另給予GM1治療，動態觀察頭顱B超的變化情況并進行隨訪。結果經頭顱B超的動態觀察，治療組30例均較對照組好轉，差異有顯著意義（P＜0.01）。結論GM1可減輕腦室周圍白質軟化及持續性病變的發生，改善預后。

　　【關鍵詞】早產兒；腦室周圍白質軟化；頭顱B超；神經節苷脂鈉

近年來隨著低出生體重兒搶救存活率的增加，早產兒顱內病變的發生率也呈增高趨勢。早產兒常見腦損傷主要為腦室內出血（Intraventricularhemorrhage，IVH）和腦室周圍白質軟化（periventricularleukomalacia，PVL）。近年來IVH的發生率漸趨下降，PVL已上升為早產兒腦損傷的重要類型，成為早產兒早期死亡和其后神經系統和智力發育障礙的主要原因［1］。PVL目前無特殊治療，我們試用GM1治療早產兒腦室周圍白質軟化，并動態觀察頭顱B超的變化及進行隨訪，現將結果報告如下。

1資料和方法

1.1一般資料2003年2月至2006年4月入住本院新生兒病房的早產兒中，經頭顱B超診斷為PVL56例，其中男32例，女24例；單胎48例，雙胎8例。胎齡＜32周23例。出生體重：＜1500g29例，～2500g22例，＞2500g5例。Apgar評分(7.0±0.8)分（1～10）分。胎膜早破5例，其中胎膜早破6h1例，9h1例，1d2例，5d1例。分娩方式：順產38例，剖宮產15例，急產3例。孕婦合并癥包括中央型前置胎盤1例，妊高癥6例，妊娠膽汁郁積癥4例,宮內窘迫8例。新生兒合并癥包括肺炎并呼衰23例，肺炎并心衰14例，呼吸暫停18例，羊水吸入18例，敗血癥20例，肺透明膜病12例，壞死性小腸結腸炎8例，硬腫癥3例，腎功能損害1例，宮內感染性肺炎5例以及多器官功能損害1例。臨床表現：早產兒PVL在新生兒早期除原發病的臨床特征外，臨床癥狀多不明顯或僅有輕微癥狀。早期可表現為下肢肌張力減低、頸部伸肌張力升高、呼吸暫停、心律過緩、激惹以及因假性延髓麻痹所致喂養困難等非特異性癥狀。晚期可導致腦性癱瘓、視聽和認知障礙等后遺癥。其中尤其以呼吸暫停較為常見，本組患兒18例出現呼吸暫停，發生率為32%.

1.2超聲診斷應用惠普型頭顱B超儀，探頭頻率5.0MHz，經前囟進行冠狀位及矢狀位掃描。冠狀位中，雙側腦室前角外上方呈現特征性的倒三角形回聲區。旁矢狀位中，回聲區主要沿著側腦室的邊緣上方分布［2］。

1.3治療方法在綜合治療原發病和早產兒各項并發癥的基礎上，患兒家長同意使用GMI為治療組，在確診后即生后1周內給予GMI20mg/d加入5%或10%葡萄糖液中靜脈滴注(GMI為齊魯制藥有限公司生產的申捷，其活性成分為單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉)，一療程為14d，根據病情用1～6個療程。2組患兒的胎齡、出生體重及孕母期情況等差異無顯著性。

1.4預后判斷

1.4.1每例早產兒的頭顱B超檢查時間分別在出生第1周檢查2次，出生1個月內每周檢查1次，1個月后每2周檢查1次，3個月后則為每月檢查1次，部分病例追蹤至生后6個月。

1.4.2神經系統檢查包括肌張力、神經反射、有無神經系統后遺癥如腦癱、智力落后。

1.4.3智力測驗采用首都兒研所“0～4歲小兒神經精神發育量表”，每3個月測評1次，評分＜70為低下，其中50～69輕度低下，35～49中度低下，20～34重度低下，70～89為中下，90～109為中等。

1.4.4療效標準有效：指腦白質回聲減低且無軟化灶形成;無效：指發生腦白質軟化或腦白質回聲持續偏強。

1.5統計學方法采用SPSS10.0軟件進行分析統計，計數資料以率表示采用χ2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

2結果

2.12組頭顱B超變化情況比較見表1。表1GM1治療組與對照組頭顱B超變化情況比較注：與對照組比較，P＜0.01

2.2隨訪結果治療組中有22例患兒追蹤至生后6個月，頭顱超聲顯示8例出現了腦室擴大占36%；5例表現為限局性的肌張力、運動異常占22.7%，4例出現了輕微的認知障礙和智力發育落后占18%。對照組中有10例患兒追蹤至生后6個月，7例出現腦室擴大占70%；4例出現了限局性的肌張力、運動異常占40%;5例出現了輕微的認知障礙和智力發育落后，占50%。

3討論

　　PVL為早產兒所特有的缺氧缺血性腦傷，是早產兒死亡及運動智能發育障礙的主要原因之一。PVL多發生在胎齡＜32周、出生體質量＜1500g的早產兒中。本組56例患兒中出生體質量＜1500g29例占52%，胎齡＜32周占42%，常有宮內缺氧缺血、感染、絨毛羊膜炎、胎膜早破、窒息、低碳酸血癥［3］、反復呼吸暫停、心動過緩以及敗血癥等病史［4］。機械通氣的早產兒、曾行胎盤血管吻合術、雙胎兒、母親產前出血或吸食可卡因等也可導致PVL。PVL根據病理改變分為局部PVL和彌漫性PVL：局部PVL與嚴重缺血有關，主要引起局部白質的少突膠質細胞(OL)前體細胞壞死、膠質增生和囊腔形成。多發生于腦動脈長穿支的終末供血區，多見于側腦室三角部和枕角的周圍白質（視區）、側腦室前角和體部的周圍白質（半卵圓區）以及側腦室額角的周圍白質（聽區）；彌漫性腦白質損傷則認為與輕度缺血有關，主要引起OL前體細胞彌漫性損傷和凋亡性死亡、髓鞘化障礙，少見大的囊腔變化，以后會發展為白質萎縮，腦室擴大。

引起PVL的發病機制極其復雜，是多因素相互作用的結果，包括內在因素和圍產期高危因素等。內在因素主要包括：腦白質的血管發育不完善，腦血管自主調節功能受損，少突神經膠質(OL)前體細胞的易感性與其成熟度有關。圍產期高危因素通過產生活性氧或直接對OL前體細胞產生毒性作用。在發病機理中，OL前體細胞對自由基的易感性在腦損傷中起著決定性的作用。另外，缺血再灌注后引起細胞外谷氨酸升高，通過受體和非受體介導對OL前體細胞產生毒性作用［5］。OL受自由基攻擊損傷后髓鞘形成減少，而髓鞘的受損是PVL患兒以后發生病理性后遺癥的主要原因［6］，髓鞘形成最早發生于妊娠晚期，這與臨床PVL高發階段是一致的。

GM1是促進中樞神經系統損傷后修復的一種新藥。外源性GM1可以穿透血腦屏障，嵌入細胞膜，恢復細胞膜Na+K+ATP酶和Ca2+Mg2+ATP酶活性而起作用，起著保護細胞膜的作用，維持細胞內外離子平衡，直接有效降低神經細胞內含水量，減輕腦水腫;可以對抗興奮性氨基酸和自由基的神經毒作用，增強抗氧化酶的活性，降低脂鈉質過氧化反應，消除自由基對細胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕其引發的神經毒性;增加受損腦組織血流量，促進軸突生長，提高神經細胞存活率，調節突觸的信號傳導，改善神經傳導速度，促進腦電活動的恢復，從而降低腦損傷后的繼發性神經毒性;增強神經營養活性，加強神經重構，促進腦損傷后的恢復。我們將神經節苷脂鈉應用于早產兒PVL損傷，并通過動態觀察頭顱B超的變化顯示GMI治療組與對照組差異非常顯著（P＜0.01）。

GMI對腦白質損傷有一定的臨床療效。PVL在B超上為一動態演變的過程，早期均表現為腦室周圍白質回聲增強，本組56例患兒在生后第1周超聲檢查均出現此種改變。此后部分患兒逐漸形成軟化灶，另有部分患兒表現為腦白質回聲持續偏強。隨訪治療組中的22例患兒有4例占2%出現了不同程度的認知及行為異常，對照組中10例患兒有5例占50%出現異常，雖未做統計學分析，但以上結果顯示GMI治療組的預后明顯好于對照組。對PVL應采取綜合治療原則，強調提供足夠的氧和葡萄糖，控制感染，維持正常的血壓和血氣，維持酸堿平衡以及限制液體入量等，聯合干預措施將是今后防治早產兒腦白質損傷最有效的方法。

參考文獻（略）

附：

神經節苷脂的相關知識：

神經節苷脂（GM）是一系列含有唾液酸的鞘糖脂的總稱，是神經元中主要的糖共軛物，攜帶了大腦內多數的唾液酸，占大腦中總脂肪含量的10%。GM在“灰色物質”(大腦中用于高度思考和記憶的部分)中的含量最高，是大腦白色物質中GM含量的3倍以上。成熟大腦中的神經節苷脂比外周含量約高20倍。

GA廣泛存在于哺乳動物組織中，并特別富含于神經系統，也是母乳中的天然成分。神經節苷脂與DHA, ARA及膽堿組合成獨有的Nutri-Q腦部發育系統, 幫助提高嬰幼兒的學習能力及記憶力。

　　對神經節苷脂效用的證明還來自于缺乏神經節苷脂后對大腦發育的影響。缺乏足夠的神經節苷脂與嚴重的神經炎有關。小鼠缺乏復合性神經節苷脂以及含唾液酸的神經節苷脂會出現軸突變性，髓鞘形成缺陷，低神經傳導性以及行為性神經病變，說明神經節苷脂在神經元發育中的潛在重要性。

　　研究顯示，神經節苷脂的合成對于一個穩定的中樞神經系統發育是非常重要的。神經節苷脂在神經元表面大量存在。神經膜尤其富含神經節苷脂，特別是在神經末梢、樹突和突觸。在軸突快速發育的時期，同時觀察到復雜型神經節苷脂GM1、GD1a和GD1b的合成也提高了。除了在軸突生長上的作用，神經節苷脂也為軸突和樹突生長時的膜延伸所必需，促進神經元生成和突觸形成。此外，神經節苷脂集結在神經元，特別是在結合鈣離子泵的突觸膜結構周圍，從而促進了這些離子向神經元的供應。新突觸連接的生長，以及數以千計、連接神經元的突觸的增強，被認為是為人類記憶打下了基礎。

神經節苷脂相關產品：

申捷，施捷因，重塑杰

申捷(GM-1®)是由我國科學家自主開發提取的神經病變、神經損傷修復藥物，由山東齊魯制藥廠生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷、帕金森氏病和小兒腦癱等神經性疾病。

施捷因®(GM-1®)是進口的神經病變、神經損傷修復藥物，由阿根廷TRB PHARMA生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療中樞神經系統病變包括腦創傷、脊髓創傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森病、小兒腦癱等。

重塑杰® (GM-1)是進口的神經病變、神經損傷修復藥物，由巴西TRB 生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM₁），主要用于治療中樞神經系統病變包括腦創傷、脊髓創傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森氏病等。重塑杰^®的活性成分單唾液酸四己糖神經節苷脂是用科學方法從豬腦組織中提取純化而成，徹底杜絕了“瘋牛病”的隱患。

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