4500多名來自世界各地的研究和治療阿爾茨海默病（AD）的科學(xué)家及相關(guān)研究人員參加了第9屆國際阿爾茨海默病及其相關(guān)會(huì)議。與會(huì)者提供了該領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)和研究成果，同時(shí)也就AD病因、發(fā)病機(jī)制、監(jiān)控與治療方法、延遲和預(yù)防等問題進(jìn)行了廣泛交流與深入討論。

 

1         發(fā)病機(jī)制

AD的臨床表現(xiàn)為近期記憶力降低，繼而表現(xiàn)持續(xù)性智能衰退、失語、判斷推理能力喪失，以及運(yùn)動(dòng)障礙等。AD最顯著的神經(jīng)病理組織學(xué)特征是神經(jīng)細(xì)胞之間出現(xiàn)大量老年斑和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，AD晚期還伴有乙酰膽堿水平降低，膽堿能神經(jīng)元和膽堿能突觸數(shù)目的減少。但AD病因不明，有多種假說。

華盛頓大學(xué)的Dr.Gerard Schellenberg 指出，AD在遺傳學(xué)上非常復(fù)雜。早發(fā)性家族性AD是由突變的APP或者PSEN1/2的突變引起。這3個(gè)基因的出現(xiàn)對(duì)于了解AD發(fā)病機(jī)制的重要分子起重要作用，但這些基因的突變只占病例中很小的部分。對(duì)于遲發(fā)性AD，載脂蛋白E e4等位基因增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)，而e2等位基因是具有保護(hù)性的。研究表明有另外4或5個(gè)基因可能影響AD的發(fā)病年齡。

 

加州大學(xué)的Dr.Edward doo指出，盡管淀粉樣前體蛋白已經(jīng)被克隆，這個(gè)分子的作用仍然不清楚。由于它是老年斑沉積中β-淀粉樣蛋白的前體，在AD發(fā)病機(jī)制中起中心地位。第一個(gè)家族性的AD和遺傳性腦出血的病理學(xué)突變出現(xiàn)在APP基因上，因此為APP和Aβ產(chǎn)物代謝的改變是疾病進(jìn)程的主要事件的理論提供了關(guān)鍵證據(jù)。APP除了產(chǎn)生Aβ外還有許多其他功能，如神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)的軸突生長、突觸可塑性、突觸發(fā)生，細(xì)胞存活；細(xì)胞黏連；軸突運(yùn)輸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和核轉(zhuǎn)錄；細(xì)胞毒性。通過APP不同的蛋白水解片斷，這些不同的生物功能可以被分為兩組。分泌的區(qū)域顯示神經(jīng)營養(yǎng)特性，而細(xì)胞保持的C端部分顯示細(xì)胞毒性。

加州大學(xué)的Dr.karl Weisgraber 的報(bào)道指出，在1994年首次發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E4對(duì)于AD是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因子或易感基因，一些機(jī)制被提出來解釋其相關(guān)性。特異異構(gòu)體的作用在不同的體內(nèi)外模型中被報(bào)道。ApoE4顯示出潛在的病理學(xué)影響，如增加Aβ的聚集和產(chǎn)生，促進(jìn)溶酶體滲漏，產(chǎn)生改變細(xì)胞骨架的毒性片斷，促進(jìn)神經(jīng)變性，增加認(rèn)知缺陷。然而ApoE’s對(duì)于AD影響的確切機(jī)制還不清楚。

 

馬普實(shí)驗(yàn)室的Dr.Eva-Maria Mandelkow 指出，Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白，主要位于軸突。它的主要功能是控制微管的穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)，微管形成；突觸運(yùn)輸?shù)耐ǖ啦⑶覍?duì)于突觸生長很重要。在AD患者中，Tau蛋白呈現(xiàn)高度灰酸化且聚集的形式。它可以被許多激酶灰酸化如糖原合成激酶、細(xì)胞周期依賴性激酶5、促分裂原激活的蛋白激酶和微管親和力調(diào)節(jié)激酶，但這些激酶的作用仍然有爭(zhēng)議。一般認(rèn)為磷酸化促使Tau蛋白聚集，但體外試驗(yàn)顯示了相反的結(jié)果即磷酸化能防止了運(yùn)輸，還是可溶性的Tau蛋白或者寡聚化的Tau蛋白的毒性作用？細(xì)胞模型中，Tau蛋白不用聚集就能顯示毒性，是由于Tau蛋白在微管表面是一個(gè)障礙，它導(dǎo)致細(xì)胞器和小泡順行運(yùn)輸?shù)淖钄唷Ｔ撎匦阅芤�起能量缺乏和氧化�?yīng)激，導(dǎo)致軸突降解。一個(gè)假設(shè)是延遲APP小泡，其可能是Tau和APP之間的關(guān)聯(lián)。APP時(shí)間延長可能增加胞質(zhì)中毒性Aβ的產(chǎn)生。神經(jīng)元中Tau蛋白對(duì)運(yùn)輸?shù)囊种瓶梢酝ㄟ^激活MARK/PAR-1所逆轉(zhuǎn)，這些激酶能磷酸化Tau蛋白并使之從微管表面清除。

 

康奈爾大學(xué)的Dr.M.Flint Beal的研究顯示氧化損傷與AD相關(guān)。在AD患者的細(xì)胞核與線粒體DNA中，8-羥基-2-脫氧鳥苷濃度增加，其對(duì)于線粒體DNA的損傷是衰老對(duì)照組的3倍。AD患者腦組織中色素氧化酶活性減少。可能的機(jī)制是，氧化損傷增加Aβ的產(chǎn)生和增加β分泌酶對(duì)APP的切割。MnSOD缺陷的小鼠與AD模型的轉(zhuǎn)基因鼠雜交試驗(yàn)顯示Aβ沉積的顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)顯示氧化損傷與Aβ沉積直接相關(guān)，因此抗氧化治療可能延緩AD的病程。

 

2         動(dòng)物模型

研究并建立可靠的AD動(dòng)物模型對(duì)于探明AD的病因、發(fā)病機(jī)制及防治藥物的研究與開發(fā)均具有重要的意義。AD動(dòng)物模型有腦損傷模型和老年動(dòng)物模型等，本次大會(huì)主要介紹了轉(zhuǎn)基因模型。

 

明尼蘇達(dá)大學(xué)的Dr.Karen Hsiao Ashe用Prion啟動(dòng)子轉(zhuǎn)入瑞典家族性AD患者的KM670/671NL突變基因，獲得了APP的過度表達(dá)，觀察到明顯的跟年齡相關(guān)的淀粉樣沉積和伴隨記憶缺陷的腦內(nèi)Aβ增加，這些小鼠可以存活18個(gè)月，12個(gè)月能觀察到含有激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎性斑。APP轉(zhuǎn)基因小鼠缺乏神經(jīng)變性，可作為研究預(yù)防AD的理想模型，而APP+Tau轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生廣泛的神經(jīng)元丟失，可作為研究治療AD的模型。

 

濱州大學(xué)的Dr.Mark S.Forman構(gòu)建了GFAP啟動(dòng)子的Tau蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型來檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)變性的作用。

 

華盛頓大學(xué)的Dr.Brian C.Kraemer使用正常的和FTDP-17突變的Tau蛋白，在線蟲C.elegans模型中建立了轉(zhuǎn)基因模型。

 

冷泉港的Dr.Koichi Iijima用果蠅模型檢測(cè)是否在果蠅腦中表達(dá)人的Aβ或Aβ42可以誘導(dǎo)AD生理表型。

 

斯洛伐克神經(jīng)免疫所的D.Michal Novak 等建立了第一個(gè)大鼠AD模型。該模型利用轉(zhuǎn)基因表達(dá)Tau蛋白，主要特征有高度磷酸化的細(xì)胞內(nèi)外的纏結(jié)，神經(jīng)丟失，認(rèn)知障礙等。

 

3         藥物治療

常用的藥物有膽堿酯酶抑制劑，用來抵消AD相關(guān)的膽堿能缺陷。腦供血、腦攝取營養(yǎng)不足及腦老化現(xiàn)象是AD患者普遍存在的臨床癥狀，因此改善腦代謝、增加腦部營養(yǎng)可以緩解癥狀。此類藥物主要分為吡咯烷類衍生物和腦血管擴(kuò)張劑類兩類。腦和脊髓中任何引起胞外興奮性氨基酸濃度異常增高的病理變化都會(huì)產(chǎn)生興奮毒性，在神經(jīng)系統(tǒng)許多退行疾病的發(fā)病機(jī)制中，興奮毒性可能是造成神經(jīng)元死亡的“最后公路”。幾乎所有的神經(jīng)元都具有谷氨酸受體，NMDA受體是谷氨酸受體中最重要的一種。近年來，氧化應(yīng)激作為AD的病因假說越來越受到重視。一些抗氧化劑具有清除自由基及保護(hù)作用，目前均在進(jìn)行AD及相關(guān)癥狀的臨床試驗(yàn)。

 

貝勒醫(yī)學(xué)院的Dr.Rachelle S.Doody指出，最近批準(zhǔn)的AD治療藥物包括一種中度親和的競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體抑制劑，Nemantine，用來調(diào)整興奮毒性；還有一些不需要常規(guī)批準(zhǔn)的營養(yǎng)品類的在使用，如高劑量的維生素E、銀杏制劑。然而這些被批準(zhǔn)的藥物被認(rèn)為是對(duì)癥治療，部分原因是它們不能阻止AD的病程。目前的臨床試驗(yàn)也不能分辨哪些藥能改善癥狀，哪些能改變病程。現(xiàn)有的藥物開發(fā)成就來源于病理生理學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)研究，也來自流行病學(xué)觀察。但奇怪的是，盡管普遍認(rèn)為作用于淀粉樣蛋白代謝的藥物能改善癥狀，許多正在開發(fā)的抗AD藥物卻都集中在遞質(zhì)通路上。藥學(xué)的發(fā)展成功的減緩了AD癥狀的惡化，但一些非藥物治療策略也可以增強(qiáng)其效果，該領(lǐng)域還沒有很好的研究結(jié)果。

 

4         其他

 

會(huì)議期間頒布了各種獎(jiǎng)項(xiàng)，Dr.Parick L.Mc Greer獲得了Henry Wisniewskd獎(jiǎng)， Dr.John C.Morris,Dr.Barry Reisberg,Dr.Donald L.Price,Dr.Joseph Roger獲得了終身成就獎(jiǎng)。阿爾茨海默病協(xié)會(huì)還宣布將創(chuàng)辦一本名為《阿爾茨海默病與癡呆》的研究刊物擬于2005年6月18-21日在美國華盛頓召開的“預(yù)防癡呆，早期診斷和干預(yù)”國際會(huì)議上首發(fā)，相信將為未來AD及相關(guān)疾病的研究提供一個(gè)重要的交流和學(xué)習(xí)平臺(tái)。為了提高全社會(huì)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)與理解，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)將每年的9月21日定為世界AD日。第10屆國際AD會(huì)議將于2006年7月16-20日在西班牙的馬德里市召開。