導讀：帕金森除常用左旋多巴類藥物替代治療外，常加服多巴胺受體激動劑，但是多巴胺受體激動劑常有明顯胃腸道反應(yīng)、體位性低血壓和精神癥狀等副作用。我科于2004年1月～2006年1月應(yīng)用息寧控釋片（sinemet-CR）治療PD患者長期服用多巴絲肼出現(xiàn)的癥狀波動和運動障礙，結(jié)果顯示息寧控釋片治療PD伴癥狀波動、運動障礙有效，但是對晚期PD患者運動障礙無效。

　　迄今，左旋多巴（L-Dopa）類藥物替代治療仍是對帕金森病（Parkinson disease,PD）最有效的方法［1］，但是在服用2～5年常出現(xiàn)療效逐漸減退、癥狀波動、多動癥和精神癥狀等現(xiàn)象，癥狀波動和運動障礙包括劑量高峰多動癥，劑末現(xiàn)象、開—關(guān)現(xiàn)象、晨僵、肌張力障礙、痛性痙攣等。劑量高峰多動癥常出現(xiàn)在服藥后2～3h后，它可能與用藥過大或受體超敏有關(guān)；劑末現(xiàn)象是指每次服藥一段時間后由于有效藥物濃度降低時癥狀加重，直到下次服藥后好轉(zhuǎn)，是可預(yù)知的。“開—關(guān)現(xiàn)象”是指左旋多巴治療數(shù)年后療效減退，出現(xiàn)一種運動波動，“開”的時相帕金森癥狀減輕，“關(guān)”的時相癥狀加重。開關(guān)現(xiàn)象有時與藥物劑量無關(guān)，而且常不能預(yù)知［2］。為了解決上述問題，常加服多巴胺受體激動劑，但是多巴胺受體激動劑常有明顯胃腸道反應(yīng)、體位性低血壓和精神癥狀等副作用。我科于2004年1月～2006年1月應(yīng)用息寧控釋片（sinemet-CR）治療PD患者長期服用多巴絲肼出現(xiàn)的癥狀波動和運動障礙，結(jié)果顯示息寧控釋片治療PD伴癥狀波動、運動障礙有效，但是對晚期PD患者運動障礙無效。

　　1 對象和方法

　　1.1 研究對象 我院確診為PD并納入分析的病例共63例，其中男48例，女15例。年齡40～82歲，平均63.5歲，病程2～18年，平均8.5年。Hoehn-Yahr分期：Ⅱ期39例，Ⅲ期13例，Ⅳ期和Ⅴ期11例。起始治療藥物為多巴絲肼，療程超過2年，出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙，均行頭顱CT檢查和（或）MRI檢查排除腦血管意外，入選病例符合下列標準：①緩慢起病；②具有靜止性震顫、強直、運動減少3項中至少2項；③左旋多巴治療有效，應(yīng)用多年后出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙；④盡量排除其他具有PD癥狀的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。根據(jù)用藥不同分為息寧控釋片組和多巴絲肼組。兩組男女構(gòu)成、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期比較差異均無顯著性，具有可比性。

　　1.2 方法 所有入選患者進行6個月的觀察治療，其中又分兩期，前2個月稱為劑量調(diào)整期，后4個月為雙盲期。前2個月兩組均服用息寧控釋片和多巴絲肼普通片。前１個月調(diào)整多巴絲肼到有效劑量，然后在第２個月用同樣方法將息寧控釋片調(diào)整到最有效的劑量。劑量調(diào)整結(jié)束后就進入雙盲治療期共4個月。雙盲治療期息寧控釋片組服用息寧控釋片和多巴絲肼安慰劑，而多巴絲肼組服用多巴絲肼普通片和息寧控釋片安慰劑。在整個劑量調(diào)整和治療過程中進行詳細的病史詢問、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、各種化驗檢查，觀察治療效果和副作用及注明停藥原因等。對患者已經(jīng)服用的非左旋多巴類的抗震顫藥物維持劑量。所用息寧控釋片劑量為50/200，多巴絲肼普通片為25/100和50/200。

　　２ 結(jié)果

　　2.1 癥狀波動發(fā)生率及類型 63例患者中共產(chǎn)生癥狀波動36例，癥狀分別為劑末現(xiàn)象、開—關(guān)現(xiàn)象和劑峰多動等。息寧控釋片組對劑末現(xiàn)象、劑峰多動癥、和開—關(guān)現(xiàn)象的總有效率分別為95.24％、100.00%和87.50％，高于多巴絲肼組的37.50％、58.33％和66.67％（P分別為0.0002、0.003、0.02，P<0.01或0.05）。兩組晨僵總有效率分別為68.18％和66.67％，差異無顯著性（P=0.92，P>0.05）。

　　2.2 運動障礙發(fā)生率及類型 63例患者中，共產(chǎn)生運動障礙11例（17.46％），息寧控釋片組5例，多巴絲肼組6例，主要類型為肌張力障礙。其中10例（15.87％）中有8例（12.70％）為關(guān)期肌張力障礙；2例（3.17％）單相（劑峰）肌張力障礙；多發(fā)生在夜間或晨起，位于小腿、足部和面部。1例（1.59％）為雙相肌張力障礙。息寧控釋片組2例在服用該藥后癥狀緩解，有效率為33.33％。多巴絲肼組在減少劑量后有2例稍微緩解，有效率為40.00％。繼續(xù)服用多巴胺劑運動障礙緩解無明顯變化。

　　2.3 誘發(fā)癥狀波動和運動障礙的有關(guān)因素 63例患者癥狀波動和運動障礙與病程、治療時間、Hoehn-Yahr分期、多巴胺劑量的關(guān)系。

　　3 討論

　　息寧控釋片藥代動力學研究闡明其優(yōu)點是避免出現(xiàn)峰值和低谷，在治療窗內(nèi)維持的時間延長，這樣可以避免因峰值出現(xiàn)多動癥和低谷時的少動。由于這種優(yōu)點，息寧控釋片可用來治療因長期服用左旋多巴而出現(xiàn)的癥狀波動，如開—關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、劑峰多動和晨僵等。息寧控釋片組對劑末現(xiàn)象、劑峰多動、和開—關(guān)現(xiàn)象總有效率分別為95.24％、100.00％和87.50％，高于多巴絲肼組的37.50％、58.33％和66.67％(P<0.01或0.05)。晨僵在兩組中差異無顯著性，總有效率分別為68.18％和66.67％。因息寧控釋片藥物釋放緩慢、生物利用率低，有部分患者早晨服用后感晨僵加重，而且持續(xù)時間延長，早晨加服多巴絲肼能較快地改善患者的癥狀。

　　本組63例患者出現(xiàn)運動障礙11例，發(fā)生率為17.46％；癥狀波動36例，發(fā)生率為57.14％，與國外報道有一定差別。Schrag等［3］報道在以社區(qū)為基礎(chǔ)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，87例接受左旋多巴治療的患者，運動障礙和癥狀波動發(fā)生率分別為28％、40％。Ahlskog［4］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過左旋多巴治療4～6年，癥狀波動發(fā)生率約為40％，運動障礙略低于40％。本組研究治療時間<5年癥狀波動發(fā)生率為38.89％，與該結(jié)果相符合，運動障礙發(fā)生率為8.33％，低于該結(jié)果。國內(nèi)劉春風［5］認為隨著治療時間的延長，運動綜合征的發(fā)生率顯著提高，與病程、治療時間有密切關(guān)系。吳南等［6］綜述左旋多巴誘發(fā)的運動障礙與下列因素有關(guān)：①多巴胺能神經(jīng)活動相對過高，可能存在兩種多巴胺系統(tǒng)，一種負責運動功能，另一種負責運動障礙。進一步研究基底核中調(diào)制突觸傳遞的機制病變，可能對如何治療運動障礙有新的啟發(fā)。②內(nèi)源性鴉片樣肽水平過高，傳導紊亂導致了基底核、額葉的活動過度。③皮質(zhì)紋狀體可塑性改變。這些變化是否參與治療的副作用，是否會引起運動障礙，尚無定論。應(yīng)用息寧控釋片長效制劑或連續(xù)給予短效制劑（左旋多巴）可治療運動障礙，即便發(fā)生癥狀也極為輕微，但是效果不太穩(wěn)定。Stefani等［7］認為，間接途徑給藥缺乏明確證據(jù)。總之，息寧控釋片比多巴絲肼普通片在治療PD癥狀波動效果有優(yōu)越性，在治療運動障礙效果不太穩(wěn)定，尤其在病程后期出現(xiàn)全身肌張力增高時無效。

【參考文獻】
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　　［2］ 邢詒剛，陶恩祥.現(xiàn)代神經(jīng)病治療學［M］.廣州：廣東高等教育出版社，2000：254-255.
　　［3］ Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson''s disease. A community-based study ［J］. Brain,2000,123(Pt 11):2297-2305.
　　［4］ Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature ［J］. Mov Disord,2001,16(3):448-458.
　　［5］ 劉春風，尹偉華，羅蔚峰，等.帕金森病患者運動障礙和癥狀波動的影響因素［J］.中華神經(jīng)科雜志，2003，36（6）：411-413.
　　［6］ 吳南，馮華，徐偉，等.帕金森病左旋多巴誘發(fā)的運動障礙［J］.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2003，16（3）：184-186.
　　［7］ Stefani A, Bassi A, Mazzone P, et al. Subdyskinetia apomombine responases in globus pallidus and subthalamus of Parkinsonian patients: lack of clear evidence for the indirect pathway ［J］. Clin Neurophysiol,2002，113(1):91.

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