帕金森病是一種遲發(fā)性神經(jīng)退行性疾病。隨著研究的逐步深入，神經(jīng)保護的治療策略越來越受到人們的重視。帕金森病的發(fā)病過程有許多致病因子參與，如炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、多巴胺酶解過程中氧自由基的大量釋放、線粒體的損傷、多巴胺氧化產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物、細胞凋亡以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺失等等。針對這些致病因子的藥物研發(fā)則將成為新的治療帕金森病的研究方向。

抗炎藥

 

    腦部的炎癥反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中起著重要作用。炎癥介導的神經(jīng)元退行性改變，包括腦內(nèi)免疫細胞小膠質(zhì)細胞的活化可產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的細胞因子和活性氧的中間產(chǎn)物，從而對神經(jīng)元產(chǎn)生損傷。目前，抗炎藥在帕金森病治療中的作用已引起人們關(guān)注。環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofeco xib）治療作用的研究有可能將被啟動。但現(xiàn)有實驗發(fā)現(xiàn)，塞來普布可加重MPP+ （ N-甲基-4-苯基吡啶離子）毒性引起的多巴胺缺損。非甾體類抗炎藥水楊酸鈉卻對抗MPP+神經(jīng)毒性具有保護作用。雖然水楊酸鈉的治療機制尚不清楚，但實驗證明水楊酸鈉確實具有神經(jīng)保護作用，并有建議指出使用阿司匹林作為輔助治療。

 

    多巴胺神經(jīng)元的特異性通變可歸因于多巴胺神經(jīng)元的氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的失衡。多巴胺的自身氧化可產(chǎn)生具有致病作用的神經(jīng)黑色素（neu romelanin）。因此，能夠刺激內(nèi)源性解毒系統(tǒng)且對多巴胺代謝產(chǎn)物進行解毒的藥物將成為一種新的治療策略。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)褪黑素（melatonin）可預(yù)防線粒體復(fù)合體1被抑制，從而防止黑質(zhì)神經(jīng)元的氧化損傷。褪黑素與丙炔苯丙胺（depren yl）具有協(xié)同作用。研究人員在實驗觀察中發(fā)現(xiàn)，褪黑素與丙炔苯丙胺合用，當使 C57/ B16小鼠模型的多巴胺水平恢復(fù)至50％時，小鼠的運動功能便可基本恢復(fù)。該結(jié)果提示褪黑素與丙炔苯丙胺的合用方案可減少丙炔苯丙胺的用藥量，并促進運動功能的恢復(fù)，因而有可能成為一種具有較好應(yīng)用前景的治療方案。

 

    帕金森病是神經(jīng)元退行性疾病，而細胞調(diào)亡過程作為致病因子可能參與其發(fā)病過程。試驗證實，線粒體內(nèi)通透性的改變可以激活凋亡的級聯(lián)反應(yīng)，而雷沙吉林（rasagilin）則通過抑制線粒體內(nèi)通透性的改變阻斷凋亡過程，間接地誘導抗調(diào)亡基因Bcl-2和膠質(zhì)細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的表達，從而具有抗凋亡作用。在長期接受相關(guān)物普帕古拉明（Propargulamines）的小鼠模型中可觀察到抗氧化酶超氧歧化酶（SOD）的活性得到增強。動物實驗證實，雷沙吉林與普帕古拉明均能起到拯救退變的多巴胺神經(jīng)元的作用。

    目前的觀點認為，神經(jīng)退行性疾病治療的最終目標是恢復(fù)功能和終止神經(jīng)元退變進程。阻斷細胞調(diào)亡過程可成為實現(xiàn)這一目標的有效方法。c-Jun氨基酸激酶通路是應(yīng)激活化的細胞凋亡過程中的早期激酶級聯(lián)反應(yīng)。大量的臨床前期實驗結(jié)果證明，c-Jun氨基酸激酶通路抑制物可以阻斷細胞凋亡的激酶級聯(lián)反應(yīng)，從而起到阻斷多巴胺能神經(jīng)元死亡的作用。

 

    神經(jīng)節(jié)苷脂GM1已在動物實驗中被證實具有恢復(fù)多巴胺神經(jīng)元功能的作用。一項臨床觀察結(jié)果表明，GM1較安慰劑有更好的改善運動功能的效果，且無嚴重不良反應(yīng)，但有待進一步研究以確保其長期有效性。膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GNPD）可提高多巴胺神經(jīng)元的存活，挽救變性神經(jīng)元。對動物模型腦室內(nèi)注射GNPD后可減少左旋多巴誘發(fā)的副作用，使黑質(zhì)神經(jīng)元增長20％。但神經(jīng)營養(yǎng)因子不能通過血腦屏障，必須直接被注入腦室或腦組織才能發(fā)揮作用，因此限制了臨床應(yīng)用。

 

    實驗研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體中的N- 甲基-D-天冬氨酸（***A）神經(jīng)元的興奮性過度升高是產(chǎn)生帕金森癥狀的重要致病因素，***A神經(jīng)元的過度活化亦是產(chǎn)生不自主運動障礙的重要原因之一。抑制***A神經(jīng)元的興奮性對緩解左旋多巴治療失效和多巴胺神經(jīng)退行性病變都具有較好的效果。金剛烷胺（amantadine）作為一種***A受體非競爭性拮抗劑可減少運動障礙，提供神經(jīng)保護作用，對帕金森病具有較好的治療效果。在帕金森病動物模型中，NR2B選擇性***A受體拮抗劑也顯示出較強的抗帕金森和神經(jīng)保護作用，其中艾芬地爾（ifenprodil）是一種新型的NR2B選擇性***A受體拮抗劑，具有較好的治療應(yīng)用前景，但***A的臨床效果還有待進一步的臨床研究加以證實。