帕金森病臨床治療新策略
     英國皇家醫院Schapira教授就以下幾方面進行了闡述。
   運動癥狀的對癥治療
      PD的癥狀主要分為運動(靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩等)和非運動癥狀(抑郁、癡呆、感覺異常等)兩種。PD的起始治療藥物選擇包括抗膽堿能藥、復方左旋多巴(LD)、麥角類或非麥角類多巴胺受體激動劑和單胺氧化酶抑制劑等。雖然LD在臨床上是治療PD的基礎藥物,但也有其局限性,如對某些癥狀無效、可能的神經毒性、導致并發癥(劑末現象、“開-關”現象、異動癥)等。發生PD運動并發癥的相關因素包括:LD的使用時間、劑量,多巴胺的脈沖性刺激,黑質變性程度及患者年齡。
     治療方案的最優化
      多巴胺受體激動劑分為麥角類和非麥角類兩種。Shannon等的研究結果顯示,早期PD患者接受普拉克索(森福羅)單藥治療31周后,與基線相比,統一帕金森病評定量表Ⅲ(運動)評分改善25%(P<0.0001);普拉克索與LD聯用可使日常生活活動(ADL)評分和運動評分分別改善18%和25%(P=0.004,P=0.01)。這表明,無論單用還是與LD聯用治療不同病情程度的PD,普拉克索均顯示有效。Olanow等的研究表明,與LD相比,多巴胺受體激動劑可延緩運動并發癥的發生,然而一旦使用LD,運動并發癥發生風險則將回落到基線水平。但是,麥角類可引起瓣膜性心臟病(VHD)。2007年3月29日美國FDA宣布,培高利特將從美國市場全面撤出。
       優化多巴胺受體激動劑的使用要注意以下幾點:用藥初期(3~6周)緩慢滴定,滴定至最大耐受劑量,延遲LD的使用,聯用時采用LD最小劑量,在確診為PD后立即開始使用非麥角類多巴胺受體激動劑。
     非運動癥狀的治療與神經保護
      PD患者中普遍存在精神障礙,后者甚至可在運動障礙出現前即已發生。臨床實踐表明,普拉克索對治療PD伴發的抑郁癥狀有效。Blum等的研究顯示,普拉克索可能具有誘導產生營養因子的作用,抑制線粒體受損,增加Bcl-2、Bcl-xl,阻斷N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體,從而可能具有潛在的神經保護功能,但仍需更多臨床證據支持。
     起始治療時機
     那么在確診PD后應即刻開始治療,還是等到出現癥狀并影響患者生活后才開始治療?眾所周知,PD的病程進展很快,因此應從確診為PD起開始治療。早期治療PD的優點在于:改善PD運動癥狀、維持患者生活質量、保持癥狀控制、支持代償性機制以及可能延緩疾病進展。醫師在決定是否開始治療前,應仔細權衡利弊,但Schapira教授認為PD患者越早治療獲益越長久。
    為什么選擇非麥角類多巴胺受體激動劑
      中國醫學科學院北京協和醫院張振馨教授在會上對選用非麥角類多巴胺受體激動劑的原因與普拉克索治療PD的研究進展進行了闡述。
     選擇非麥角類多巴胺受體激動劑的原因
      在幾種常用藥中選擇非麥角類多巴胺受體激動劑的主要原因是:LD自身的局限性和麥角類多巴胺受體激動劑導致的嚴重副作用。LD存在短期和長期問題,如生物利用度差、半衰期短(60~90分鐘)、吸收緩慢、神經毒性、誘導細胞死亡及導致運動并發癥等。
      Oechsner等的研究表明,麥角類多巴胺受體激動劑雙氫麥角隱亭(DHEC)可引起胸膜纖維化,而普拉克索則無此副作用。Peralta等的研究顯示,與對照組相比,麥角類(培高利特、卡麥角林)可顯著增加VHD發生風險;而非麥角類VHD的發生風險與安慰劑相比無顯著差異。
      循證醫學推薦,由于在治療前5年里的運動并發癥發生率低,應對PD 患者一線使用非麥角類多巴胺受體激動劑(NEJM 2005,353:1021-1027),該結論與美國神經學會的臨床實踐指南等一致。有關PD藥物的循證醫學匯總分析表明,與其他藥物相比,普拉克索無論單藥治療還是與LD聯用,在控制運動障礙、預防或治療運動并發癥方面均顯示有效(圖1)。

  普拉克索——PD治療新勢力
      普拉克索是一種高度選擇性作用于D₂家族(D₂、D₃)的多巴胺受體激動劑,可改善運動癥狀。普拉克索對D₃亞型的親和力最高,這也正是它具有抗抑郁和抗快感缺失作用的原因。普拉克索肝臟代謝有限,而且它不經過CYP₄₅₀代謝,因此可與其他經該酶代謝的藥物聯用而不影響藥效。普拉克索的絕對生物利用度>90%,半衰期達8~12小時。
      目前的臨床證據表明,早期PD患者單用普拉克索即可改善運動癥狀和延遲LD 的使用及運動并發癥的發生;對于晚期PD患者可聯用普拉克索與LD。Shannon等的研究結果顯示,與安慰劑相比,單用普拉克索可顯著改善早期PD患者的日常生活能力和運動功能。普拉克索起始治療第2年,發生運動并發癥的患者比例較LD起始治療組減少近一半(P<0.001),治療4年后減少近30%(P<0.001),說明普拉克索可顯著延緩運動并發癥的發生(圖2)。普拉克索起始治療4年后發生劑末現象的風險較LD減少約25%,提示普拉克索可顯著減少劑末現象的發生。普拉克索與LD聯用治療晚期PD患者可改善其ADL評分和運動癥狀評分,且可減少LD的用量。Lieberman等的研究表明,普拉克索可有效減少“關”期時間所占比例。Pogarell等的研究顯示,普拉克索單用或與LD聯用均可顯著改善早、晚期PD患者的震顫評分(圖3)。
    帕金森病的非運動癥狀——抑郁的治療
     上海交通大學附屬瑞金醫院的陳生弟教授和衛生部北京醫院的陳海波教授在報告中強調了PD非運動癥狀中抑郁的治療。
      澳大利亞悉尼的一項研究表明,常見的LD抵抗癥狀中抑郁占50%。PD患者的神經精神特性為情緒障礙(快感缺乏、抑郁等)和認知障礙(癡呆、精神癥狀等)。大約40%的PD患者在病程中會出現抑郁,5%發生在運動癥狀出現前1年。抑郁癥主要對PD患者的生活質量產生影響,且給運動障礙的控制帶來難度。
      普拉克索對PD伴發的抑郁癥狀有良好療效。Corrigan進行的普拉克索對PD伴發抑郁癥狀療效研究結果顯示,經8周治療后,與普拉克索0.26 mg、0.7 mg和氟西汀20 mg相比,普拉克索3.5 mg組產生應答的比率最高。另一項納入657例PD伴抑郁患者的研究顯示,普拉克索 1.05 mg/d治療9周后可顯著改善簡明帕金森評估量表(SPES)的亞組評分,與基線相比,輕、中、重度抑郁患者數減少,無抑郁患者數增加。此外,該研究表明,與基線相比,普拉克索可顯著降低SHAPS-D評分(6.52對2.98,P<0.0001),可有效改善快感缺失。一項治療頑固性雙向抑郁的研究表明,普拉克索較安慰劑漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分下降≥50%者的比例顯著增加(67%對20%,P<0.05),臨床整體印象嚴重度評分亦顯著下降。Barone等對普拉克索與舍曲林治療PD患者伴發抑郁癥狀的療效進行比較,結果顯示,普拉克索有效改善PD伴抑郁癥狀患者的比例大于舍曲林(圖4)。
      綜上所述,PD的治療目的包括了治療運動障礙、預防和治療運動并發癥,改善伴發的抑郁等非運動癥狀以及保護神經、延緩疾病進展。我們相信,普拉克索的上市必將為PD患者帶來新的治療選擇。

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