兒童藥臨床研究到底有多難？臨床數據外推適合于 OR 不適合于哪些品類？臨床數據外推就不需要做臨床研究了嗎？

　　近日CDE發布關于征求《成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則》意見的通知。其目的是鼓勵研制兒科用藥，保障兒童患者用藥，減少不必要的兒科人體臨床試驗研究，科學地利用已有成人用藥的數據，通過成人用藥數據系統性整合、定性數據評估、定量證據綜合、PK/PD模型、終點等外推方法，完善和豐富藥品說明書中兒科人群用藥信息，指導兒科臨床用藥。

　　識敏信息分析我國CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺發布的數據發現：與兒童適應癥相關的藥品臨床試驗自2014年起數量一直維持在20例左右的水平；2013年公布的臨床登記號中有33%目前的狀態是“進行中，招募中”，2014年此情況相對較好，僅16%在“進行中，招募中”狀態，2015年59%的案例仍在“進行中，招募中”狀態。

　　疫苗——

　　兒科臨床研究NO.1

　　2013年至今兒童適應癥相關的臨床登記號中，29%是來自疫苗。用于兒科患者的疫苗中，27%的疫苗主要與脊髓炎癥相關，21%與肺炎相關。

　　脊髓灰質炎（脊灰）是由3種血清型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）脊灰病毒（Poliovirus，PV）中的任意一種引起的急性腸道傳染病。口服脊灰減毒活疫苗（Oral Poliomyelitis Attenuated Live Vaccine，OPV）可誘導腸道局部和全身產生保護性免疫應答。2016年9月CFDA公布的獲批藥物中，就有中國醫學科學院醫學生物學研究所研發的脊髓灰質炎減毒活疫苗糖丸（人二倍體細胞）（批準文號為國藥準字S20160002），用于預防脊髓灰質炎，可刺激機體產生抗脊髓灰質炎病毒免疫力。

　　數據外推政策：

　　利好化學藥

　　貧血是兒科化學藥的主要臨床研究方向之一。依地酸鐵鈉口服液用于治療缺鐵性貧血兒童患者、對其它口服形式的鐵制劑不能耐受的孕婦，以及類風濕性關節炎引起的貧血。地拉羅司（恩瑞格）治療6歲以下β地貧患者鐵過載。注射用亞葉酸鈉和亞葉酸鈉注射液用于當口服葉酸療效不佳時口炎性腹瀉、營養不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，但對維生素B12缺乏性貧血不適用。

　　雖然左乙拉西坦片和左乙拉西坦緩釋片的適應癥為成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療，但仔細分析臨床登記信息后發現，基本所有的生物等效性試驗方案設計都是在18歲以上的患者，原研藥的設計在16歲以上，都沒有相應的兒童試驗設計部分，申報的適應癥只是直接參考國外已上市原研藥的適應癥。

　　全球兒科藥物超說明書使用的現象十分普遍，主要原因包括患兒數量少于成人、在患兒開展臨床試驗存在特有的倫理挑戰、研究中需要為患兒提供特殊保護等。這些原因使得開展兒科臨床試驗的難度遠遠大于成人研究。因此，難以通過大規模確證性臨床試驗獲得患兒的研究數據，支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。

　　另一方面，從倫理學考慮，采用新技術和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗，有利于使兒科人群的痛苦小化。盡可能減少兒科臨床試驗中的受試者數量，利用已有數據，通過數據外推來完善和豐富兒科用藥信息，指導臨床用藥，成為了保證兒科患者用藥安全的重要和必要的途徑。鑒于此，左乙拉西坦片和左乙拉西坦緩釋片沒有設計4歲——18歲患者的臨床試驗尚可理解，畢竟由國外兒科數據向我國兒科推導，也是近年來行業比較認可的方向。

　　國外兒科數據向我國兒科推導主要是通過外推的原則，將在歐美和周邊國家上市的兒科藥物，或者已批準的適應癥外推到我國的兒科人群，減少在我國兒科患者開展不必要的重復研究。《成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則（征求意見稿）》將加快歐美和周邊國家上市的兒科藥物在我國的引進。

　　值得注意的是，國外已有兒科人群藥物臨床試驗數據，并不代表不需要進行臨床試驗研究，而是將臨床試驗研究在成人患者間進行：首先應評價不同國家或地區的疾病流行病學、病因、發病機理和疾病進展預后等是否存在差異；在此基礎上，評價國內外成年患者試驗數據中，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫療實踐、安全有效性數據）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。

　　中成藥研究：

　　以呼吸與胃腸疾病為主

　　中成藥方面，共17個中藥產品22個受理號產品，劑型以顆粒、膏劑和貼劑為主。適應癥主要是呼吸道疾病，如急性上呼吸道感染（感冒風熱證）所致發熱癥狀和支氣管哮喘，以及胃腸道疾病，如功能性便秘食積、小兒輪狀病毒性腹瀉等。

　　相較于國外已上市的兒科化學藥，中藥兒科藥的開發難度相對較大。中藥產品由于沒有化學藥那般可以參考國外臨床試驗數據，往往需要對國內患兒進行臨床研究試驗，如牛黃小兒退熱貼的目標患者是1歲（小年齡）至5歲（年齡），小兒便通顆粒的目標患者0.5歲（小年齡）至14歲（年齡）。

　　來源： 醫藥經濟報 邊界

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