普樂可復
Prograf

制造商
藤澤

性狀
除有效成分外，本藥含有羥丙及甲基纖維、croscarmellose之鈉鹽、乳糖、硬脂酸鎂及二氧化肽(E171)。5 mg膠囊尚含有紅色氧化鐵(E172)。

適應癥
預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應 ；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

藥理作用
在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用其與細胞性蛋白質(FKBP12) 相結合，而在細胞內蓄積產生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin，其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴型B細胞的增生作用，也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，本藥的效應似乎是由結合到細胞性蛋白質(FKBP)所產生，此蛋白質也會造成該化合物累積在細胞間。在體內試驗中發現，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。

藥代動力學

吸收 ：老鼠的研究顯示，他克莫司是由胃腸道吸收，主要的吸收位置為上胃腸道。在人體中，口服給藥后，他克莫司由胃腸道吸收的變異性大。他克莫司約在1-3 小時左右可達到血中最高的濃度(Cmax)。在一些病患中，本藥會持續一段時間的吸收而形成相對平坦的吸收曲線。他克莫司的平均（±SD）吸收參數列在下表中。

肝臟移植病患在口服給藥后（0.15 mg/kg，一天兩次），大部分病患在3天后他克莫司濃度可以達到穩定狀態。當進食含中等脂肪含量食物后，他克莫司的口服生物利用率將會降低，因此降低全血中的AUC (27%)及Cmax (50%)和增加Tmax (173%)。當他克莫司和食物同時并服時，吸收的速率及程度會降低。膽汁不會影響他克莫司的吸收，因此開始治療時就給予口服劑量，或者肝臟移植病患在早期從靜注療法轉換成口服療法皆是有可能的。曲線下面積以及穩定狀態之血藥谷濃度之間有良好的關聯性。因此監測血藥谷濃度可以提供良好的全身吸收評估。

分布及排除 ：在人體，靜脈輸注他克莫司后期生理分布可以用二相法描述。他克莫司和紅細胞會強力結合并導致其全血/血漿他克莫司濃度的分布為20:1。在血漿中此藥物會和血漿蛋白高度結合(>98.8%) 。主要是血清白蛋白以及 α-1-酸糖蛋白結合。
他克莫司可廣泛地分布在體內。由血漿濃度所算出之穩定狀態下的分布體積約為1300升（健康個體）。由全血濃度所算出的相對應資料則約為47.6升。
他克莫司的全身清除率(TBC)低。從全血濃度所估算出的健康個體平均清除率為2.43 L/hr。在成年肝臟移植者，全身清除率為4.1 L/hr。在兒童肝臟移植者，其全身清除率約為成年肝臟移植者全身清除率的兩倍。在腎臟移植者，全身清除率為6.7 L/hr。
有證據顯示，當病患的臨床狀況改善時，他克莫司的藥物動力學改變。在肝臟移植病患，從移植后的第7天到移植后的第6個月，其平均口服劑量可以降低28%，而尚能維持他克莫司的平均谷濃度。清除率和/或生物利用率的改變應該是這些效應的發生原因。
他克莫司的半衰期長且不固定。在健康志愿者中，半衰期約為43小時。在兒童及成年肝臟移植者，平均半衰期分別為12.4及11.7小時。在成年腎臟移植者，平均半衰期為15.6小時。
代謝及生物轉化 ：他克莫司由肝臟代謝后清除。細胞色素P450 3A4酶主要進行此代謝作用。也有證據顯示有胃腸道的代謝作用。至目前為止，已測定出8種代謝物，其中只有一種代謝物和他克莫司相比之下顯示出有免疫抑制活性。
排泄：利用口服及靜注給予14C-標定他克莫司之后，大部分的放射活性是由糞便中排除掉。約有2%是由尿液中排除。在尿液及糞便中所測得之未變化的他克莫司小于1%。這個結果說明了他克莫司從身體中排除之前幾乎已經完全被代謝，且膽汁是主要的排除途徑。

造成變異性的混淆性因子 - 年齡、個體差異、代謝作用及并存的病理情況（腎衰竭、肝功能不全）所導致之變異 ：有限的經驗顯示，本藥的動力學性質在老年病患中不改變。兒童需要較高劑量的本藥，為成年人建議劑量的1.5-2倍，這可能是由于其有較高的代謝轉變率。

肝機能障礙病患 ：與具有正常肝功能的病患相比，有血藥濃度較高（相對地有較長半衰期及較低清除率）的傾向。由于此藥物廣泛地被肝臟所代謝，肝功能不正常病患應該小心地監測全血濃度，并且需要調整劑量。
腎機能障礙病患：由于此藥物幾乎完全被代謝，具高脂溶性且分子量為882，所以無法用透析除掉。此外給予單一靜脈注射劑量后，其中小于1%進入尿液中。因此從藥物動力學的觀點，腎衰竭病患或者腎透析病患并不需要改變其劑量療程。但是對于因為藥物引起腎功能不正常之病患而言，有必要調整劑量。

用法用量

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標，本藥的實際劑量應依據個別病人的需要而加以調整，建議劑量只有起始劑量，因此治療過程中應藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監測以調整劑量。

靜脈注射給藥 輸注用濃縮液必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食鹽水稀釋。所形成的最終輸注用溶液的濃度必須在0.004-0.1 mg/mL范圍間。24小時內輸注20-250 mL。此溶液不可以一次全量快速注釋給藥。

當患者的狀況允許時，應盡快將靜脈注射療法改為口服療法。靜脈注射療法不應該連續超過7天。

首次免疫抑制劑量 - 成人 肝臟移植者為0.1-0.2 mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3 mg/kg/天，分2次口服。應該在肝臟移植手術后約6小時以及腎臟移植手術24小時內開始給藥。如果病患的臨床狀況不適于口服給藥，則應該給予連續24小時的靜脈輸注他克莫司治療。起始靜脈注射劑量對肝臟移植患者為0.01-0.05 mg/kg/天，而對腎臟移植患者為0.05-0.1 mg/kg/天。

首次免疫抑制劑量 - 兒童 兒童病患通常需要成人建議劑量的1.5-2倍，才能達到相同的治療血濃度。肝臟及腎臟移植 ：0.3 mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服給藥時，應該給予連續24小時的靜脈輸注，對肝臟移植的兒童為0.05 mg/kg/天，而對腎臟移植的兒童為0.1 mg/kg/天。

維持治療 需要口服本藥來達到連續免疫抑制作用以維持移植物的生存。在維持治療中常可減低劑量。主要是根據各病患個體對于排斥及耐受性的臨床評估而調整。在病患手術后的恢復期，本藥的藥物動力學可能會改變，因此需要調整本藥的劑量。如果疾病發生變化（例如產生排斥現象），必須考慮更換免疫抑制療法。增加激素、使用短期的單株/多株抗體以及增加本藥的劑量都曾被用來控制排斥發作。如果有中毒征兆（例如明顯的不良反應）出現，必須降低本藥的劑量。當本藥和激素合用時，激素用量通常可以減低，且在少數病例中可以持續地進行單一治療法。

對傳統免疫抑制治療無效 如果病患以傳統免疫抑制治療無效，出現排斥作用時，本藥的治療應該以該特定移植中首次免疫抑制所建議的初始劑量來開始給藥。同時給予環孢素及本藥可能會延長環孢素的半衰期，并且產生毒性作用。應該在考慮環孢素的血濃度以及病患的臨床狀況后，方可開始使用本藥治療。實際上，通常是在停止給予環孢素后12-24小時才開始使用本藥。由于環孢素的清除率可能會受影響，所以在換藥后應繼續監測環孢素的血藥濃度。

特殊病人

肝功能不全之病患 ：對于手術前或手術后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要減低劑量。

腎功能不全之病患 ：由于他克莫司的腎清除率很低，所以依據藥物動力學的原則是不需要調整劑量。但是由于其潛在的腎毒性，所以建議小心監測包括血肌酐、肌酐清除率的計算及排尿量等腎功能。本藥的血中濃度不因透析而降低。
老年病患 有限的經驗顯示其劑量應同成年患者。

不良反應

由于大部分用藥者存在有嚴重的疾病和同時并用許多其它藥物，常很難確定與免疫抑制藥物有關之不良反應。有證據顯示，下列許多藥物不良反應是可逆轉的，并且可經由劑量降低而改善。和靜脈給藥相比，口服給藥發生不良反應的頻率明顯地較低。下列藥物不良反應乃是依據身體系統及其發生頻率來編排的。

心血管系統 - 經常性 ：高血壓。偶發性 ：心絞痛、心悸、滲液（例如心包積液、胸膜積液）。罕見性 ：包含休克之低血壓、心電圖異常、心律失常、心房/心室纖顫以及心跳停止、血栓靜脈炎、出血（例如胃腸道、大腦）、心力衰竭、心臟擴大、心跳緩慢、心室和/或室間隔肥大（包括心肌病）。特異性 ：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大腦）、梗塞（例如心肌、腎、腦）、昏厥、心包炎、血管疾病。

神經/感覺系統 - 經常性 ：震顫、頭痛、失眠、知覺失常、視覺失常（例如白內障、弱視）。偶發性 ：抑郁、神經病變、神經過敏、焦慮、緊張、情緒不穩、健忘、腦病變。罕見性：偏頭痛、精神混亂、昏眩、反應降低、嗜睡、幻覺、多夢及思維異常、激動、精神異常、青光眼、聽覺障礙（例如耳鳴、耳聾）、畏光。特異性 ：麻痹（例如四肢癱瘓）、昏迷、抽搐、遲鈍、言語失常（例如失語癥、發音障礙）、反射失常、敵意、視網膜病變、皮質性眼盲、味覺喪失。

腎臟 - 經常性 ：腎功能異常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或減少）。偶發性 ：腎組織受損（如腎小管壞死）。罕見性 ：透析依賴性腎功能衰竭、蛋白尿、血尿、腎水腫。特異性 ：溶血性尿毒癥、腎小球病（腎小球炎、腎炎）。
消化系統 - 經常性 ：便秘、腹瀉、惡心。偶發性 ：膽管炎、嘔吐、肝功能異常、黃疸、體重及食欲改變、發炎性癥狀、胃腸道功能失常（例如消化不良）。罕見性 ：肝組織受損（例如硬化、壞死）、吐血、腸阻塞、腹水、吞咽困難。特異性 ：胰腺炎、肝腫大、肝衰竭、膽管變形。

代謝及電解質 - 經常性 ：高血鈣、高血糖、低血磷。偶發性：糖尿病、酸/堿平衡失調、血量過多癥、低血鉀、高尿酸血癥（包括痛風）、淀粉酶增加。罕見性：血液中鎂離子、鈣離子、蛋白質、鈉離子濃度降低 ；血中鈣離子、磷酸鹽濃度增加、脫水 ；高血脂癥、低血糖。特異性 ：高血鎂、肌酸磷酸激酶增加。

骨骼與肌肉 - 偶發性 ：抽筋。罕見性 ：骨質疏松。特異性 ：肌肉無力、缺血性骨壞死、關節炎、肌病變。
呼吸系統 - 偶發性 ：肺功能損傷（例如呼吸困難）、肺萎陷。罕見性 ：氣喘。特異性 ：呼吸衰竭、肺纖維化。
皮膚 - 偶發性 ：脫毛、瘙癢、出汗、皮疹、光過敏。罕見性 ：男性女乳癥、多毛癥、蕁麻疹。特異性 ：紅斑（例如結節紅斑）。

血液及淋巴系統 - 經常性 ：白細胞增生。偶發性 ：白細胞減少、貧血（例如再生不良性、溶血性）。罕見性 ：血小板減少、脾腫大、嗜酸性白血球過多、血小板增多癥。特異性 ：凝血異常、骨髓抑制、血小板減少性紫癜。
其它 - 偶發性 ：不同器官系統（例如中樞神經、呼吸、心血管）水腫、局部疼痛（例如關節痛、神經痛、腹痛、胸痛）、無力、發燒。特異性 大小便失禁、前列腺異常、甲狀腺及甲狀旁腺異常。

惡性腫瘤 - 已知惡性腫瘤會發生在免疫抑制治療中。他克莫司治療中曾有特異性之病例被報告會發生良性及惡性腫瘤（例如淋巴及骨髓的上皮及間葉組織）。

自身免疫疾病 - 接受他克莫司的病患中曾有特異性病例發生自身免疫反應（例如血管炎、Lyell綜合征、Stevens-Johnson綜合征）。

過敏反應 - 使用他克莫司治療的特異性病例中有過敏反應及非抗體產生過敏性反應，例如發紅、瘙癢及非抗體產生過敏性休克等。

感染 - 如同其它的免疫抑制藥物，接受他克莫司治療的病患對病毒、細菌、霉菌和/或原蟲感染的可能性會增加。總體而言，接受他克莫司治療的病患常有報告發生感染。先前已存在的感染癥狀可能將會惡化。全身性（敗血癥）和局部性（膿腫、肺炎）感染皆可能發生。如果他克莫司和其它免疫抑制藥物一同給予時，過度免疫抑制的危險性將增加。

輸注液 ：避光并存放在25°C以下時，可放置24個月。在玻璃或聚乙烯瓶中利用生理鹽水或5%葡萄糖注射液配置后，應于24小時內用完。

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