張國香 韓玉梅

 

 

摘 要    探討環孢素A治療再生障礙性貧血（AA）的臨床療效及副作用。方法:環孢素A（CsA）聯合十一酸睪酮治療再生障礙性貧血15例，并與同期單用十一酸睪酮治療的16例AA進行對比，按全國統一療效標準評價療效，并用甲基纖維素培養法觀察治療前后骨髓造血祖細胞的變化。結果:單用十一酸睪酮組有效率56.2%，聯合用藥組有效率80.0%，治療后有效者中集落產率較治療前有所恢復，CsA的副作用較輕，不影響治療。結論:CsA聯合十一酸睪酮治療AA療效高于單用十一酸睪酮。

 

       盡管AA病理機制方面呈現高度的異質性，但近年來大量的實驗室及臨床研究結果表明免疫介導的造血抑制是AA最常見的病理機制 ［1］ 。作為特異性免疫抑制劑，CsA自1984年Finlay首次報道治療重型再生障礙性貧血（SAA）獲得成功至今，已廣泛應用于各種不同類型再生障礙性貧血的治療。近年來，我們采用十一酸睪酮聯合CsA治療15例AA，并與同期單用十一酸睪酮治療的16例AA進行對比，定期復查上述患者治療前、后血象及骨髓象，并結合造血祖細胞體外培養技術，對接受上述兩種方案治療的部分患者骨髓造血功能恢復程度進行了比較性研究。

 

 

    1 資料與方法

 

1.1 一般資料

 

    31例患者中，男20例，女11例，年齡9歲～56歲，為我院及廣西醫科大學血液科1998年1月～2003年12月住院患者。其中16例僅接受十一酸睪酮治療，而另15例采用十一酸睪酮聯合CsA治療，兩組在年齡、性別、及病情嚴重程度等方面大致相同。

 

 1.2 治療方法

 

 十一酸睪酮聯合CsA治療15例（實驗組），方法為十一酸睪酮250mg肌注每周2次，連續3個月以上，CsA3mg/kg/d～5mg/kg/d，根據血清肌酐及膽紅素濃度調節其劑量，連續服用3個月以上。單 用十一酸睪酮16例作為對照組，十一酸睪酮使用方法同前。兩組支持治療方法相同。

 

 1.3 骨髓造血祖細胞體外培養

 

     其中15例患者行紅系爆式集落形成單位（BFU-E）和粒-巨噬細胞集落形成單位（CFU-GM）培養，方法為甲基纖維素半固體培養法。

 

 1.4.  診斷及療效標準均按1987年第四屆全國再生障礙性貧血學術會議修訂的標準 ［2，3］ 。

 

 

1.5 副作用

 

      觀察指標主要包括消化道反應、肝功能、腎功能、心功能、牙齦增生、皮膚色素沉著及肌肉震顫等。

 

1.6  統計學處理兩樣本均數間比較用t檢驗，四格表資料用確切概率檢驗。

 

 

  2 結果

 

2.1 療效

 

        2.1.1  總有效率:31例AA中，基本治愈6例，緩解9例，明顯進步6例，總有效率67.8%。

 

　　 2.1.2.  兩種治療方案療效比較見表1。（略）

 

  　 2.2.  15例患者治療前、后骨髓BFU-E、CFU-GM產率變化見表2 表2 治療前后骨髓BFU-E、CFU-GM產率兩組中有15例在治療前后進行了BFU-E、CFU-GM培養，與正常對照相比，BFU-E及CFU-GM集落產率均顯著減少（P<0.01），治療后有效者中集落產率較治療前有所恢復，但仍低于正常對照（P<0.05），部分患者無集落形成，無效者與治療前比較集落產率無明顯差異（P>0.05）。

 

　　3 討論

 

     經過多年來的臨床與基礎研究，再障的免疫紊亂介導致病機制已有定論。雖然再障的發病機制尚未完全明確，但是免疫紊亂作為再障發生的重要環節已得到公認。目前不但已經觀察到再障患者體內T淋巴細胞亞群分布異常、γ-干擾素、腫瘤壞死因子和白介素-Ⅱ等負調控因子活性增高等免疫紊亂現象，而且能夠從患者骨髓內分離出攻擊CD34+細胞的T淋巴細胞克隆 ［4］ 。CsA是一種特異性較強的免疫抑制劑，近20年來成為治療AA的一線藥物，單用療效為40%～50%，CsA和雄激素、ALG/ATG等并用可明顯提高AA的有效率和生存率，近年來，CsA已和雄激素一起作為再障維持治療的重要藥物，使多數造血功能得以完全恢復。

 

 

    CsA治療再障的作用機制 ［5］ 可大致歸納為:① 調節T細胞亞群比例;②抑制T細胞表達白介素-Ⅱ受體，生成白介素-Ⅱ及T細胞對白介素-Ⅱ的反應性;③抑制了T細胞生成γ-干擾素、腫瘤壞死因子和白介素—Ⅱ對造血的負調控;④間接提高CFU-GM生長。

 

 

    我們應用十一酸睪酮和CsA治療16例AA取得了較好的療效，其療效高于單用十一酸睪酮組。兩組中治療有效者BFU-E、CFU-GM集落產率較治療前有所恢復，但與正常相比仍低。國內夏長青 ［6］ 等研究了骨髓造血和細胞集落形成的關系，免疫抑制治療可使59.1%的患者出現一系或兩系以上的集落形成或集落形成的增加，但多數患者集落的形成達不到正常水平，并有22.7%的患者無集落形成。這提示AA患者除免疫致病機制之外，造血干/祖細胞存在質量和數量的缺陷。

 

 

    長期服用CsA患者最常見的副作用為多毛癥及皮膚色素沉著，其次為牙齦增生，以上副作用在停藥后可自行消退，不影響治療，少數患者有轉氨酶及肌酐值升高，但減量后可恢復，由于觀察時間短，未見克隆性疾病發生。

 

 

    參考文獻

   1.Young NS，Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia.Ann intern Med，1997，126:166

 

    2.第四屆全國再生障礙性貧血學術會議.再生障礙性貧血診斷標 準.中華血液學雜志，1987，8（8）:封四

 

   3.第四屆全國再生障礙性貧血學術會議.再生障礙性貧血療效標準.中華血液學雜志，1987，8:468

 

   4.宮立從，張茂宏，徐從高.再生障礙性貧血發病的免疫機制.國外醫學·輸血與血液學分冊，1998，26（6）:384

 

    5.張乃紅，邵宗鴻.環孢菌素A治療再生障礙性貧血的療效和機制.中華血液學雜志，1998，19（4）:218

 

   6.夏長青.嚴重型再生障礙性貧血患者骨髓造血祖細胞集落形成與免疫抑制治療療效的關系.中華血液學雜志，1997，10:538

 

 

                                            《長治醫學院學報》 2004 年 6 月 第 19 卷 第 2 期