來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2009/6/17 14:50:00

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的致殘性疾病。近年來慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已廣泛運用于臨床。來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤是其中較成熟的聯(lián)合方案之一，但這兩種藥物起效較慢，而且有部分患者療效不甚理想。而激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，可在較短時問內(nèi)改善患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛癥狀，小劑量激素在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的地位現(xiàn)已得到廣泛的認(rèn)可，有學(xué)者認(rèn)為小劑量激素可作為一種慢作用藥物使用，對骨質(zhì)破壞也有一定的延緩。本文旨在觀察小劑量的激素聯(lián)合來氟米特及甲氨喋呤的臨床療效及安全性，報告如下。

目的

比較來氟米特(LEF)及甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素與來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和不良反應(yīng)。

方法

將120例活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：試驗組60例，口服強(qiáng)的松10mg，1次/d，LEF 20mg，1 次/d，MTX 10mg，1次/周；對照組60例，口服LEF 20mg，1次/d，MTX 10mg，1次/周；觀察評價關(guān)節(jié)腫脹壓痛數(shù)，采用目視10cm模擬標(biāo)尺法(VAS)由患者和醫(yī)生評估病情的整體變化程度，C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)，類風(fēng)濕因子 (RF)等指標(biāo)，同時監(jiān)測患者肝腎功、血尿常規(guī)、血糖。

結(jié)果

在療程第4周，兩組總體療效評價ACR50、ACR70比較差異已有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論

米氟米特及甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于來氟米特與甲氨蝶呤兩藥聯(lián)合。

討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)在我國是一種發(fā)病率及致殘率較高的疾病，它的基本病理變化為關(guān)節(jié)滑膜炎、骨質(zhì)破壞等，應(yīng)盡早使用能夠改變病情的慢作用藥(DMARD)，單獨應(yīng)用一種改變病程的藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，緩解率不高，近l0年來多數(shù)學(xué)者主張DMARD藥物的聯(lián)合治療。大量的研究資料表明來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有較好的效果，但這兩種藥物起效均較慢，且部分患者治療效果尚不理想。本文使用來氟米特及甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量的糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得較好的臨床療效。

關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭論已有半個世紀(jì)。20世紀(jì)50年代，由于Kendall Reichstein和Hench最初應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，在臨床方面的杰出貢獻(xiàn)而被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。但人們很快意識到長期使用糖皮質(zhì)激素20~40mg/d可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與糖皮質(zhì)激素帶來的治療作用相比給患者造成更多傷害。因而到了50年代末，糖皮質(zhì)激素在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中受到了極大的冷落。只有急性致命性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎或嚴(yán)重病情復(fù)發(fā)，才偶爾應(yīng)用激素，大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者則不需要長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，直到80年代，糖皮質(zhì)激素在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用再次被重新評價。1995年，Kirwan報道并證實長期應(yīng)用小劑量潑尼松7.5mg/d達(dá)2年，并同時應(yīng)用非甾體類抗炎藥(NSAID)和改變病情藥，與安慰劑組相比可明顯減少關(guān)節(jié)侵蝕的數(shù)目，延緩放射學(xué)平片的進(jìn)展，患者的臨床癥狀和體征在第1年內(nèi)有明顯改善，因而Kirwan認(rèn)為潑尼松7.5mg/d對于早期活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可作為輔助性治療手段，能延緩關(guān)節(jié)破壞的放射學(xué)進(jìn)程，具有疾病控制作用，Van Everdingen等設(shè)計了一個2年的隨機(jī)、雙盲、空白對照臨床實驗，研究小劑量激素對于早期活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床治療效果、疾病控制作用及不良反應(yīng)。該試驗結(jié)論認(rèn)為糖皮質(zhì)激素這種長期、小劑量的應(yīng)用起到了DMARD藥物的作用，如和其他DMARD藥物聯(lián)合使用，則能更好地控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病活動，近來多個前瞻性安慰劑對照研究表明小劑量潑尼松明顯延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕，被認(rèn)為本身就是一種DMARD，其作用機(jī)制為：它可以抑制廣泛的非特異性炎癥反應(yīng)(如細(xì)胞信號傳導(dǎo)和前列腺素生成)以及特異性免疫反應(yīng)過程，對細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、產(chǎn)生炎癥的酶、粘附因子、滲透因子、細(xì)胞的功能和生存都有調(diào)節(jié)功能。在細(xì)胞水平，糖皮質(zhì)激素抑制白細(xì)胞接近炎癥部位，調(diào)節(jié)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞功能；通過增加抗炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生抑制大量促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和功能；并抑制成纖維細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成軟骨降解金屬蛋白酶，這些效應(yīng)誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)明顯緩解并能解釋保護(hù)炎癥誘發(fā)的骨和軟骨降解的作用，從而解釋它的疾病控制作用。

本試驗研究結(jié)果顯示：來氟米特及甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量的糖皮質(zhì)激素能在較短的時間內(nèi)控制患者體內(nèi)的炎癥活動，主要體現(xiàn)在患者關(guān)節(jié)疼痛及腫脹的數(shù)目明顯減少，CRP明顯下降，在療程第4周，兩組總體療效評價ACR50、ACR70比較差異已有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而且這種差異直到療程結(jié)束時均一直存在，提示試驗組療效優(yōu)于對照組。在不良反應(yīng)方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，試驗組消化道出血發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與應(yīng)用激素后，NSAID類藥物使用相應(yīng)減少有關(guān)。有報道顯示即使是小劑量的激素長期使用，也可能使骨質(zhì)疏松及骨折的概率增加，本試驗兩組患者均沒有骨折發(fā)生，這可能與觀察時間較短有關(guān)系。在臨床工作中，對長時間使用小劑量激素患者，建議患者同時補(bǔ)充鈣劑800~1000mg/d和維生素D 400～800U/d，并監(jiān)測骨密度，可將小劑量潑尼松的骨質(zhì)疏松的危險性減至最小。有薈萃分析顯示糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與用糖皮質(zhì)激素的時間和劑量成正比，用藥時間越長，劑量越大則影響越突出。

本試驗結(jié)果提示，來氟米特及甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能取得較好療效，優(yōu)于來氟米特與甲氨蝶呤兩聯(lián)用藥，且不良反應(yīng)無明顯增加，但在治療過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者不良反應(yīng)，并建議患者同時補(bǔ)充鈣劑800~1000mg/d和維生素400～800U/d，并監(jiān)測骨密度，因為小劑量糖皮質(zhì)激素具體定義尚未達(dá)成統(tǒng)一，因而在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時，多少劑量的糖皮質(zhì)激素既能達(dá)到理想的治療效果，而又不增加不良反應(yīng)，以及使用的最佳療程還需要進(jìn)一步的探索。

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