類風濕關節炎（RA）是一種常見的自身免疫性疾病，致殘率高而缺乏特效治療。國外用5D描述類風濕關節炎，即：死亡（death）、殘疾（disability）、痛苦（discomfort）、經濟負擔（dollar costs）和藥物毒副反應（drug toxicity）。RA的治療應遵循規范化治療的原則，即早診斷、早治療（發病3個月內）、聯合用藥及個體化方案。近年來，隨著對RA發病機制認識的深入以及分子生物學技術的發展，RA的治療有了長足進步。中日友好醫院風濕免疫科專家將對近年來類風濕關節炎領域出現的治療新進展進行概述。

 

 

     萊氟米特(愛若華，Leflunomide，LEF)是美國FDA1998年批準用于治療RA的一種新型免疫抑制劑，最早曾被用于器官移植排斥治療。研究表明，LEF能抑制淋巴細胞二氫乳清酸脫氫酶活性，干擾嘧啶的合成。由于LEF對脾臟中B淋巴細胞增殖呈劑量依賴性抑制作用，可使已活化的B淋巴細胞終止于G1期，因此可以抑制B細胞產生IgG和IgM。臨床資料顯示，LEF還可減少炎癥局部巨噬細胞的數量，抑制和RA發病至關重要的TNF和IL-1的產生，并減少基質金屬蛋白酶1(MMP-1)的表達。LEF還可以抑制外周血單個核細胞(PBMC)的跨血管內皮細胞游走，從而發揮其抗炎作用。

 

    LEF在治療RA的臨床試驗中的副反應是比較輕微的，而且嚴重的不良反應少見。主要不良反應有：皮疹、乏力、一過性轉氨酶升高和白細胞下降，可逆性脫發、胃腸道反應等。這些副反應在繼續服藥過程中大多會逐漸減輕或消失；部分患者可在減小劑量或中斷一定時間后繼續服用的過程中，逐漸減輕或消失。長期使用MTX會導致淋巴瘤等惡性腫瘤的發生率升高，但根據目前已有的動物實驗及臨床資料，還沒有LEF致腫瘤發生率增高的報道。

 

 

1.腫瘤壞死因子抗體(TNF)

TNF是類風濕關節炎中的主要炎性細胞因子，由激活的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞釋放。TNF結合2種受體：TNFⅠ型受體和TNFⅡ型受體。許多類型的細胞均有這些受體的表達，類風濕關節炎患者的滑液中有高濃度的TNF，往往伴骨侵蝕。現已有3種TNF阻斷藥應用于臨床，即：依那西普單抗（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）和阿達木單抗(adalimumab)。TNF抑制劑的主要不良反應有注射部位反應、感染、腫瘤、淋巴增殖性疾病、神經脫髓鞘病變以及狼瘡樣綜合征。

已有研究證實，上述三種TNF抑制劑均可減輕RA關節癥狀，減少臨床活動性和降低類風濕因子及抗環瓜氨酸多肽抗體(抗CCP)的滴度，并可延緩關節的放射學進展。這三種藥物治療RA的總有效率為65%。

 

2.IL-1拮抗劑

   白介素-1(IL-1)產生于單核細胞、巨噬細胞和滑膜面的某些特異細胞，具有促炎作用。人體存在天然白介素-1受體阻滯劑，缺少此阻滯劑就會出現RA癥狀。

Anakinra是被美國FDA批準用于RA治療的一種人重組IL-1拮抗劑。因其半衰期短(僅6h)，每日給藥比每周1或3次更有效。Anakinra主要由腎排泄，中度腎功能降低時排泄減半，重度時減少75%，這類患者需調節劑量和延長用藥時間，血藥濃度過高時血透和腹膜透析不能降低藥量。放射學研究顯示，使用Anakinra可減緩關節損害程度，治療48周后ACR50達18%，ACR70達3%。

Anakirnra最大的不良反應是約有50%~80%的患者注射部位出現皮膚刺激癥狀，多數患者反應較輕且數周內即可緩解；少數患者反應較重，出現發癢、腫脹、疼痛等；此外約2.1%引發細菌感染。

    在不能耐受MTX、來氟米特和其他TNF抑制劑時或療效不好時，Anakinra可能是一種有效的治療藥物，但有感染癥狀者禁用，慢性復發性感染患者慎用，用藥中出現感染應立即停藥；一些患者會出現中性粒細胞及血小板減少，因此使用中應監測血象；可與MTX聯用，但兩藥均降低白細胞數量，需引起重視，與其他TNF阻滯劑聯用會增加感染的危險性，應避免。

最近有研究顯示,Anakinra可能對幼年RA、成人Still病、SLE等有效。

 

3.D20單克隆抗體

    利妥昔單抗(Rituximab, RTX)是一種基因工程嵌合型抗CD20單克隆抗體。隨著RA發病機制研究的不斷深入，B淋巴細胞的作用日益受到關注。通過RTX對患者體內B淋巴細胞進行暫時清除，來治療難治性RA取得明顯療效。RTX治療一般都采取靜脈輸注的方式給藥，雖然減慢輸液速度或暫時中斷輸液可以減輕不良反應的發生程度，但初次輸液反應發生率仍較高，可視情況加用抗過敏治療。

 

4.共刺激分子CTLA-4

    細胞毒T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)是免疫應答反應起始階段T細胞活化的重要共同活化分子，可以抑制T細胞功能，使T細胞不能被激活，從而抑制免疫反應的發生。在多種風濕病中都發現有CTLA-4等位基因異常和蛋白表達異常。活化的T細胞在RA的發病中起重要作用，因此抑制T細胞的功能從理論上講可以抑制炎癥、控制疾病的進展。

在多種動物模型中進行的臨床前研究表明，CTLA4Ig可以有效治療一些自身免疫性疾病和抗排異作用。美國FDA已在2005年12月批準Abatacept應用于治療RA。Abatacept

+ MTX對單用MTX無效的RA患者具有一定的療效，而且是安全的；同時也提示小劑量Abatacept的療效差，在治療RA中應該使用較大劑量。Abatacept對那些對抗TNF單克隆抗體治療無效的患者仍然有效。因此可以預言，它將會在風濕性疾病的治療中占有一席之地。由于對其認識時間較短，目前的臨床研究還僅限于RA。

 

造血干細胞移植（HSCT）

    多項試驗結果表明，自體干細胞移植治療可使多數RA獲得緩解，達到ACR50標準。盡管它并不能治愈RA, 但復發后應用移植前無效的DMARDs即可再次緩解。因此對于傳統治療方法，甚至最新的以TNF-α拮抗劑為代表的生物治療都無反應，病情持續進展的難治性RA來說，造血干細胞移植（HSCT）仍不失為一種很有希望的治療措施。

    目前認為，HSCT誘導RA緩解的機理包括以下幾個方面：（1）RA的發病需要多種及多亞群的淋巴細胞參與抗原的遞呈、識別和反應，而預處理方案的應用使這些細胞功能發生障礙，甚至凋亡, 即摧毀了自我攻擊性淋巴細胞克隆，從而抑制了炎癥反應，起到使疾病短期緩解的作用；（2）通過祛除移植物中的淋巴細胞，盡可能減少移植物中異常的淋巴細胞克隆，最大限度地減低T細胞激活所造成的異常免疫功能狀態，降低復發的可能；（3）HSCT后免疫重建是疾病長期緩解的基礎。免疫重建一般發生于移植后半年，主要為細胞免疫的重建，淋巴細胞各亞群的重建不同步，B淋巴細胞約于移植后6~12個月恢復，而T淋巴細胞需1~2年才能恢復正常，如CD4/CD8淋巴細胞比例倒置可持續至移植后2年。在免疫重建過程中，患者的免疫調節可能達到新的平衡或產生免疫耐受，即對自身抗原決定無反應性和/或反應程度的下降，使RA得以控制甚至治愈。RA患者在接受HSCT后,已破壞的關節在免疫重建中提供新的抗原,能通過負選擇而產生免疫耐受。但由于RA的病因并不是單因素的，骨髓的微環境及生存的環境未改變,

    RA仍有復發的可能，HSCT后病情的復發可能還有以下原因：自身攻擊的淋巴細胞克隆繼續存活；自身反應的淋巴細胞克隆再回輸；患者原有自身抗原的持續刺激等。這些問題的解決尚有待于更深更廣的研究。

 

免疫凈化

 

    主要用于DMARDs治療效果不佳的患者，目前國內開展的免疫凈化有免疫吸附和雙膜血漿過濾。血漿凈化通過去除有害抗體和循環免疫復合物發揮療效，它對難治性RA療效肯定。但是，必須配合有效的DMARDs聯合治療，才能達到病情長期緩解的目的。

雙膜過濾的原理是：病人血液通過第一層膜時，有形成分和血漿分離，然后使血漿通過第二層膜，將大分子物質（主要是免疫球蛋白和免疫復合物）與其余血漿分離，最后棄去大分子物質，將其余血漿和有形成分回輸給病人。

    免疫吸附方法是讓病人血液通過一個掛有葡萄球菌蛋白A（SpA）的層析柱。

SpA是大部分金黃色葡萄球菌細胞壁中都有的一種蛋白質成分，1分子SpA可以和多個IgG分子結合，提示它含有多個類似的結構。現在已經能夠應用基因工程的辦法生產SpA。SPA免疫吸附治療除此以外，似乎還通過其他多種機制發揮療效，而且在不同的疾病各有側重。SPA治療RA效果顯著，不良事件發生少。

 

 

RA的治療歷來都是風濕病學界最關注的課題之一，目前所采用的治療藥物以非特異的免疫抑制劑為主。由于缺乏選擇性，長期使用這些藥物后，患者患感染性疾病和腫瘤的風險顯著增加;此外，傳統抗風濕病藥物的另一個重要問題是對相當一部分患者療效不佳，不能阻止病情的進展。近年來基礎免疫學研究進展使得精確抑制異常免疫反應的某個環節成為可能，生物制劑治療風濕病也成為近十年來風濕病治療最重要的進展之一。但免疫反應本身是一個復雜的網絡，應用生物制劑后會對免疫系統的整體產生復雜的影響，因此會出現一些傳統免疫抑制劑沒有的新問題，有待進一步的研究。