強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種常見的累及青年中軸骨骼的慢性炎癥性風濕病，始于骶骼關節，然后逐漸累及脊柱。脊柱和關節的強直是AS患者致殘的主要因素。目前的治療以控制脊柱和關節的炎癥為主，但臨床的研究發現控制炎癥似乎不能阻滯關節和脊柱發生強直，因此人們開始著眼于阻滯AS新骨形成的研究�，F筆者就近十多年來關于強直性脊柱炎炎癥與新骨形成之間關系的研究作一綜述。

    1 早期免疫組織化學研究示炎癥引起新骨形成 
    一直以來我們隊AS炎癥與骨化的認識是脊柱骨性強直是炎癥所致的結果。Cruickshank觀察了AS不同的受累骨骼區域，發現AS早期表現為急性或亞急性骨炎，隨之由纖維組織取代纖維軟骨和骨，晚期發現骨化。Engfeldt等的AS脊柱免疫組織化學研究結果顯示炎癥常出現于新發疾病的關節，骨化更多見于長期患病者，另外出現新骨形成的椎體多為炎癥消退的椎體。因此，他提出AS的炎癥性脊柱病變先于新骨形成出現。Sieper等研究總結AS發生結構破壞的步驟有：①炎癥的發生；②軟骨和骨發生侵蝕性破壞，松散的修復組織如纖維組織填充破損的部位；③這些沒有或只殘留小量炎癥的組織發生骨化。因此人們就認為脊柱的炎性損傷累積纖維環的表層，在臨近椎體角的部位，引起反應性骨增生，在X線上表現為密度增高影響和隨后的骨破壞，導致椎體方形變；纖維層逐漸鈣化，形成椎體間骨橋-韌帶骨贅；炎癥同時可使骨突關節強直和脊柱韌帶鈣化。然而，現在越來越多的臨床及基礎研究結果使得這一假說的說服力慢慢降低。

   

    2 臨床研究及動物實驗顯示炎癥與新骨形成可能是獨立的2個過程 
    荷蘭的Heijde及其工作組成員進行了為其2年的隨訪調查顯示，應用英夫利西單抗、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、阿達木單抗等抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑可以控制炎癥的發展，改善疾病的癥狀和體征，但是不能阻滯X線平片中可見的結構破壞及脊柱強直。德國的Baraliakos等應用英夫利西單抗治療AS 4年后，基線期X線片上顯示有炎性破壞和無炎性破壞的椎骨緣均有不同程度的發生新韌帶骨贅，表示TNF阻滯劑不能或不能完全抑制AS脊柱的強直發展、放射成像的進展。其后來的研究應用核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測炎癥，在使用TNF制劑治療2年后，出現新韌帶骨贅的椎骨緣有62%（16/62）是基線期MRI沒有檢測出炎癥的椎骨緣。加拿大科學家Maksymowych等的研究發現基線期上有炎癥的椎體角比無炎癥的椎體角具有更多的新骨形成（20%與5.1%，P<0.01）。這些發現提示炎癥的控制并不表示關節強直的發生也受到控制。DBA/1小鼠模型，自發出現關節強直的小鼠模型，應用TNF-α阻滯劑重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白亦顯示其能有效地抑制炎癥，但不能阻滯新骨的形成。McGonagle等以超聲檢測脊柱關節病患者跟腱附著點炎時，發現炎癥與骨刺產生的部位不一致。因此，有人提出了炎癥和新韌帶骨贅的發生有可能是2個獨立的過程。

    3 TNF制動假說 
    針對TNF抑制劑不能阻滯新骨形成的情況，研究者們提出了“TNF制動假說”。由于TNF-α可以刺激破骨細胞的形成和活化，還可以抑制成骨細胞的形成和活化。因此，TNF-α增加骨吸收，并抑制骨形成；而TNF-α阻滯劑不能對AS骨化發揮作用。Zwerina等及Gilbert等研究發現TNF通過干擾成骨細胞的分紅及代謝活性而抑制新骨形成。后來有文獻[16]發現dickkopf-(DKK-1)，關節重塑的主要調節子，抑制DDK-1可致骨保護素水平的升高，從而阻滯破骨細胞的活化及其所引起的骨侵蝕，刺激骨形成，而TNF-α通過誘導DKK-1表達而引起骨吸收。這使得Wnt通路受抑，不能傳遞成骨細胞生成和新骨形成之間的信號，TNF-α和（或）DKK-1受抑則誘發骨形成。因此TNF阻滯劑并不能抑制骨增殖，卻由于去除了TNF-α對成骨細胞的抑制作用而誘發新骨形成。Maksymowych等的研究還發現應用TNF治療AS后，炎癥已消退的椎體角比炎癥持續存在的椎體角有更多的新骨形成；泰國、丹麥和加拿大的聯合工作組的研究發現，接受常規治療的患者基線期有炎癥的椎骨角發生新韌帶骨贅的比率為12.5%，而接受抗TNF治療的患者基線期有炎癥的椎骨角發生新韌帶骨贅的比率則為27.3%，遠遠高于常規治療的患者。上述研究間接證實“TNF制動假說”。

   

    4 炎癥因子可誘導成骨 
    Ding等研究顯示炎癥因子如TNF-α、白細胞介素（IL）-1β在不同的組織中作用不一樣，在滑膜組織、骨組織中炎癥因子通過抑制核心結合因子α（core binding factorα，Cbfα）的表達而引起骨質破壞，而在富含膠原纖維的組織（如脊柱關節病肌腱端）中炎癥因子則可刺激組織非特異性堿性磷酸酶（tissue-nospecific alkaline phosphase,TNAP）活化、促進礦化而誘導這些組織發生骨化。Fukui等及Lories等研究證實在不同類型的細胞中炎癥因子可刺激骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的表達，而BMP可誘導新骨形成。李建明等在活動期AS患者骶骼關節滑膜組織中發現BMP-2高表達，顯示AS的炎癥與AS骨化的發生密切相關。趙綿松等在早期伴有外周關節炎的AS患者中發現外周關節滑膜組織襯里層BMP-2蛋白的表達均顯著高于類風濕關節炎患者及對照組患者，推測可能是由于較為激烈的炎癥反應啟動了組織的防御和修復機制，刺激骨形成發生。上述的研究提示在AS患者中炎癥因子是可以誘導新骨形成的。

    5 總結 
    學者們對AS患者各受累位置的免疫組織化學研究結果顯示骨贅的發生是由炎癥誘發，引起骨質侵蝕，繼而纖維組織填充骨損并發生骨化。然而臨床應用生物制劑后，可有效控制炎癥，卻不能延緩骨化發生；動物實驗亦顯示生物制劑不能一直關節炎、脊柱炎等模型發生骨化，這使得人們懷疑炎癥與骨化發生是不相關的、至少部分不相關。需要注意的是，TNF抑制劑只能抑制TNF所引起的炎癥，至于別的因子所致的炎癥是否也能受到抑制，還有待考證，Sieper等的研究顯示抗TNF治療后就可減少MRI上看見的活動性損傷，但不能完全使損傷消退；另外，這些臨床研究都僅僅是在基線期及治療2年后進行MRI檢測，在這期間有否發生炎癥無從考究。并且，MRI的敏感性仍有待商榷。Appel等對AS患者關節突關節活檢標本進行的組織病理學分析顯示，MRI顯示炎癥已完全受到控制，但炎癥在組織病理學水平上仍然有可能存在。這提示MRI不能完全反映炎癥的存在情況，韌帶骨贅的發生仍可能與炎癥相關。因此，目前就AS脊柱和關節的骨化與炎癥之間是相互關聯的，還是二者是獨立的2個過程，仍有待研究者繼續深入、廣泛探索。 

    以上文章參考文獻：中華風濕病學雜志2011年8月第15卷第8期 梁慧英 馮興華 劉宏瀟

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