日本的乙型肝炎治療最新進展

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/6/30 11:41:00

2008年5月31日,在北京舉行了由全國數十名乙肝治療領域專家參加的國際視野與中國實踐學術研討會,會議由北京大學醫學部莊輝院士主持。日本乙肝防治指南的主要作者,來自日本虎之門醫院的Hiromitsu Kumada教授同與會者分享了日本乙型肝炎治療最新進展。Kumada教授的精彩演講帶動了與會的國內乙肝治療領域專家的熱烈討論。Kumada教授在本次會議中特別結合指南介紹了目前慢性乙肝(CHB)治療在日本的最新進展及治療策略。

    在日本,依據厚生省制訂的診療指南對乙型肝炎患者進行治療。

    1971-2006年間共有4439例乙型肝炎病毒(HBV)感染者在虎之門醫院接受治療,其中男性患者3069例(69.1%),平均年齡37歲,平均隨訪時間5.2年。患者中CHB占82.8%,肝硬化占9%,肝癌占5.3%,可見HBV慢性感染占乙肝患者的絕大多數。

    目前日本CHB患者的治療策略

    對于HBV感染,抗病毒治療是主要方法。基本的抗病毒治療包括干擾素和核苷類似物。日本上市的核苷類似物有拉米夫定(LVD)、阿德福韋(ADV)及恩替卡韋(ETV)。此外還有免疫激活療法,包括類固醇激素撤除療法與干擾素短期間歇治療。

    日本厚生省乙型肝炎治療指南建議:

    ●35歲以下和35歲以上的乙型肝炎患者治療方法有所不同。

    ●35歲以下的乙型肝炎患者,HBeAg陽性且HBV DNA水平高于7 log10 copies/ml者,采用干擾素長期治療,所謂長期指3個月以上,最好是1年。效果不佳可換用ETV長期治療。而HBeAg陰性,HBV DNA水平高的患者可采用干擾素長期治療,但要密切關注ALT的變化,出現ALT異常時使用恩替卡韋治療。

    ●35歲以上的患者,HBeAg陰性者僅推薦恩替卡韋治療,而HBeAg陽性者建議使用恩替卡韋單藥或聯合干擾素長期治療。

    ●老年人必要時也可采用抗病毒治療。

    ●年輕人可使用干擾素長期治療或恩替卡韋治療,也可考慮干擾素加核苷類似物短期聯合治療。

    ●對拉米夫定耐藥的患者應首選阿德福韋酯聯合拉米夫定治療。

    日本及虎之門醫院乙肝抗病毒治療現狀

    干擾素治療: 1986-2000年間對經干擾素治療的314例乙肝患者進行5年多的隨訪。僅有29%治療后達到ALT恢復正常6個月以上、HBeAg轉陰、HBV DNA持續保持在5 log10 copies/ml水平以下。換句話說,僅有1/3的患者干擾素治療有效。因此使用新核苷類似物治療乙型肝炎變得越來越重要。

     核苷類似物治療:拉米夫定較早在日本獲準治療乙肝,目前為止虎之門醫院共有1073例患者接受拉米夫定治療,但其中1/3因耐藥變異而改用拉米夫定/阿德福韋酯聯合治療。另有227例患者因拉米夫定耐藥而改用恩替卡韋治療。日本指南建議拉米夫定治療時間短(3年)的患者應盡早轉為恩替卡韋治療。

    1. 拉米夫定治療有效,但耐藥發生率極高

    日本使用拉米夫定治療CHB已有10多年的經驗。拉米夫定耐藥而導致肝炎復發的比例相當高,虎之門醫院使用拉米夫定治療并長期隨訪的患者,第1年的拉米夫定耐藥發生率約為7%,第2年的累計耐藥率為42%,第3年為53%,第4、5年則更高。

    虎之門醫院也有部分HBeAg陽性患者治療前組織學類型為F2,服用拉米夫定長達10年后HBeAg轉陰,ALT維持正常,HBV DNA維持不可檢出,組織學類型也轉變為F1/A0。因此拉米夫定治療有效持續3年以上,發生臨床耐藥的幾率一般很小。

    拉米夫定耐藥容易導致肝炎的急性或亞急性惡化。虎之門醫院855例拉米夫定治療患者中共有14例拉米夫定耐藥所致的重癥肝炎病例,患者的總膽紅素均在3 mg/ml以上,全部病例的基因型均為C型,HBV DNA水平保持在6 log10 copies/ml以上。這些患者肝炎復發前后各3個月ALT水平最高可達1600 IU/ml,總膽紅素水平最高達16 mg/ml。患者的組織學類型均為進展型肝炎,基線生化和HBV DNA水平都比較高。

    從組織學上觀察病毒學突破導致的組織學惡化發現,用藥前肝管增大,淋巴細胞浸潤,拉米夫定治療1年后,組織學基本上沒有任何變化,用藥3年后病毒學突破導致肝組織炎癥細胞顯著增加,7年后細胞變性,出現橋樣纖維化,組織學進一步惡化。

    因此,拉米夫定耐藥是其治療CHB的一個極其令人困擾的問題。

    2. 恩替卡韋強效低耐藥,現為指南唯一推薦治療初治患者的核苷類似物

    恩替卡韋的短期療效顯著。虎之門醫院有227例恩替卡韋初治病例。治療時患者的HBV DNA中位值為6.8 log10 copies /ml, 經4周治療后HBV DNA降至4.1 log10 copies /ml,8周后為3 log10 copies /ml,12周后為2.7 log10 copies /ml,治療6個月后HBV DNA中位值保持在2.6 log10 copies /ml以下。大多數患者治療后ALT明顯降至正常。

    日本研究和虎之門醫院經驗還發現恩替卡韋長期治療耐藥發生率極低。虎之門醫院共有227例患者使用恩替卡韋治療,其中因為發生藥物副作用改用拉米夫定的患者僅4例,僅1例因為發生耐藥而改用聯合治療,其余的病例均未出現恩替卡韋耐藥并使用恩替卡韋單藥繼續治療。

    在恩替卡韋-047試驗中,恩替卡韋初始劑量0.01 mg/d組的33例患者中,3年2例發生耐藥,初始劑量0.1 mg/d組3年僅有1例發生耐藥,0.5 mg/d組的32例患者觀察3年無耐藥病例出現。病毒載量較低的恩替卡韋-053試驗中,初始劑量0.1 mg/d和0.5 mg/d組各32例患者中各有1例出現耐藥,合計3年共發生5例耐藥,發生率為3.3%。

    使用恩替卡韋第1年和第2年的累計耐藥率均為0%, 第3年的累計耐藥率為3.3%(5例/167例)。一項關于日本核苷初治患者恩替卡韋治療3年的耐藥發生率研究發現,使用恩替卡韋第1年和第2年的累計耐藥率均為0%,第3年的累計耐藥率為1.7%。這與虎之門醫院的研究結果一致。對恩替卡韋的耐藥抑制效果評估顯示,增大恩替卡韋劑量仍然能夠抑制V204、V204+G202及V204+I269+G202變異株。但對拉米夫定來說無論如何加大劑量,仍然不能抑制這些變異病毒。由此可見,長期使用恩替卡韋治療乙型肝炎的累計耐藥發生率很低。

    恩替卡韋治療不僅累計耐藥發生率很低,而且由耐藥所致的重癥肝炎比例少、程度輕。虎之門醫院恩替卡韋耐藥所致的重癥肝炎只有4例,其中僅有1例是初治患者。其肝炎重癥化率要明顯低于拉米夫定。恩替卡韋耐藥所致的重癥肝炎發病前后3個月ALT水平最高為300 IU/L,前后3個月的總膽紅素水平在2 mg/ml左右。因此,臨床上恩替卡韋不僅耐藥率很低,而且肝炎復發率低,是35歲以上患者核苷類似物治療的唯一推薦。

    3. 拉米夫定耐藥導致恩替卡韋療效下降

    雖然恩替卡韋的耐藥率較低,但是拉米夫定耐藥會導致恩替卡韋的療效下降、耐藥率增加。在臨床研究中,拉米夫定耐藥導致突破性肝炎的HBeAg陽性患者換用恩替卡韋后,3~4年內很多都發生了恩替卡韋耐藥, 變異易發生在182位點。而HBeAg陰性的患者耐藥發生率較低。

    由于拉米夫定治療的高耐藥發生率,并易導致乙型肝炎的復發,同時影響恩替卡韋治療療效,因此日本從現在到將來都不會把拉米夫定作為CHB治療的首選藥物。

    4. 阿德福韋酯僅用于拉米夫定耐藥患者的二線治療選擇

    日本的研究顯示,對于拉米夫定耐藥的患者,阿德福韋酯和拉米夫定聯合治療的HBV DNA 轉陰率為84%。如果患者使用阿德福韋酯和拉米夫定聯合治療出現HBV DNA水平下降緩慢,有可能是出現了阿德福韋酯耐藥突變株。

    5. 對接受拉米夫定治療者換藥的建議與條件

    由于拉米夫定治療患者數目眾多,對于已經使用拉米夫定治療的患者該怎么辦呢?

    2006年乙型肝炎指南為正在使用拉米夫定治療的患者提供了換藥建議:

    ●對于拉米夫定治療不足3年且HBV DNA<2.6 log10 copies/ml的患者,如果沒有變異跡象,可變更為恩替卡韋 0.5 mg/d治療。

    ●對于HBV DNA≥2.6 log10 copies /ml的患者,沒有肝炎突破及拉米夫定變異的患者可變更為恩替卡韋 0.5 mg/d治療。有突破性肝炎的患者采用阿德福韋酯聯合治療。

    ●對于拉米夫定治療3年以上且沒有肝炎突破及無變異跡象的患者可以繼續使用拉米夫定治療,有肝炎突破或重癥肝炎患者要采用阿德福韋酯聯合治療。

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