隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療經驗的不斷豐富以及許多新的、有效的抗病毒藥物應用于臨床,美國肝病研究學會(AASLD)慢性乙型肝炎臨床實踐指南(2004)(簡稱指南2004)中有關慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略亟待更新和完善。為此,2007年AASLD對慢性乙型肝炎臨床實踐指南(以下簡稱指南)再次進行了更新。有意思的是,慢性乙型肝炎臨床實踐指南(2007)(以下簡稱指南2007)增加了對預防部分的描述,并特別指出,HBV感染者可以參加各種體育運動、可以分享食品、共用炊具物品、親吻別人,感染乙肝的兒童不應被排除在托幼機構及學校之外,也不應與其他兒童隔離。這與2005年中華醫學會肝病學分會與感染病學分會發布的《慢性乙型肝炎防治指南》中有關預防部分的描述有異曲同工之妙。

     慢性乙型肝炎的抗病毒治療策略是指南2007的核心部分,許多內容得到了更新,因而更具靈活性和實用性。本文對指南2007與指南2004進行比對,供我國臨床醫師在充分結合我國實際情況的前提下進行參考。請注意新版指南病毒定量單位采用IU/ml(1 IU/ml≈5 copies/ml)。

    關于慢性乙型肝炎治療指征和用藥原則

     一. HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的治療

     1. ALT升高>2×ULN或肝活檢顯示中/重度肝炎,且HBV DNA>20000 IU/ml的患者應當考慮抗病毒治療(Ⅰ)。此與指南2004相同。

     指南2004推薦使用當時已有的干擾素α、拉米夫定或阿德福韋酯中的任何一種,認為三者具有相似的抗病毒效果。鑒于抗病毒治療的長期性,指南2007推薦優先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋(Ⅰ)。

     2. ALT持續正常或輕微升高(<2×ULN)的患者,一般不實施抗病毒治療(Ⅰ)。但對于一過性或輕微ALT升高患者,應考慮進行肝活檢。

     指南2007特別強調,對40歲以上患者更應該重視肝活檢(Ⅱ-3)。

     2004指南中,肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者可實施抗病毒治療。在此基礎上,2007指南指出,肝活檢證實有顯著肝纖維化者,也應實施抗病毒治療(Ⅰ)。

     3. ALT>2×ULN的兒童患者,若ALT持續升高6個月以上,應當考慮抗病毒治療(Ⅰ),可以選用普通干擾素或拉米夫定(Ⅰ)。這一點與指南2004一致。

     二. HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療

     1. HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者應當考慮抗病毒治療(Ⅰ)。與指南2004相比,指南2007強調,對于HBV DNA水平較低(2000~20000 IU/ml)、且ALT處于正常臨界或輕微升高的患者可考慮進行肝活檢(Ⅱ-2)。

     2. 指南2004中,肝活檢證實有中或重度炎癥壞死者,可以實施抗病毒治療,指南2007同樣增加了肝活檢證實有顯著肝纖維化者,也需抗病毒治療的內容(Ⅰ)。

     3. 治療藥物的選擇方面,鑒于治療的長期性,指南2004推薦使用干擾素α或阿德福韋酯。指南2007認為,可選用已獲批準的6種抗病毒藥物中的任何一種藥物治療,包括普通干擾素α(Ⅱ-1)、聚乙二醇化干擾素α(Ⅰ)、拉米夫定(Ⅱ-1)、阿德福韋酯(Ⅰ)、恩替卡韋(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ),應優先選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋。

     三.代償期肝硬化患者的治療

     指南2004中推薦使用拉米夫定或阿德福韋酯治療代償期肝硬化患者。指南2007中指出,無論患者ALT>2×ULN還是ALT正常或輕微升高,若血清HBV DNA水平>2000 IU/ml,都應當考慮抗病毒治療(Ⅱ-2)。治療藥最好選用核苷(酸)類似物治療,因為干擾素治療導致的肝炎發作(flares)可能增加肝功能失代償的風險。考慮到這些患者需要長期治療,應當優先選用阿德福韋酯或恩替卡韋(Ⅱ-3)。

     四.失代償性肝硬化患者的治療

     指南2004推薦拉米夫定、阿德福韋酯可做為第二選擇, 如果選用阿德福韋酯治療要嚴密監測腎功能。指南2007建議立即選用能快速抑制病毒、耐藥風險低的核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-1)。

     1. 初始治療可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但優先考慮兩者聯合應用以快速抑制病毒并減少耐藥風險(Ⅱ-2)。

     2. 也可選替比夫定或恩替卡韋治療,但目前此二藥治療失代償性肝硬化患者的安全性和有效性的臨床資料也缺乏(Ⅲ)。

     3. 兩版指南均不選用普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療(Ⅱ-3)。

    指南2007關于對核苷(酸)類似物無初始應答者及耐藥者的處理

     1. 對核苷(酸)類似物治療無初始應答的患者,即已治療至少6個月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者,應選擇其他治療方案(Ⅲ)。

     2. 對于拉米夫定或替比夫定耐藥患者,可加用阿德福韋酯治療,用藥期限不確定;若決定使用恩替卡韋,應當停用拉米夫定(Ⅱ-3)或替比夫定(Ⅲ)。

     3. 對于阿德福韋酯耐藥患者,可以加用拉米夫定或恩替卡韋(前提是原來未用過其他核苷/酸類似物)。

     對于發生拉米夫定耐藥后改用阿德福韋酯治療者,出現阿德福韋耐藥后可以再加用拉米夫定治療(Ⅱ-2)。

     4. 對于恩替卡韋耐藥患者,使用阿德福韋酯可能有效(Ⅱ-3)。

     5. 耐藥的預防和監測方法。為預防和減少耐藥,應避免不必要的治療。首次治療選用抗病毒活性強、耐藥發生率低的藥物或聯合治療。對初始治療無效的患者,應改用其他藥物治療。抗病毒治療期間應每3~6月檢測1次HBV DNA (PCR法), 對發生病毒學突破(達到初始應答后,繼續治療期間血清HBV DNA比治療最低值上升>1log10)的患者,要明確其用藥依從性,同時行基因檢測證實是否發生病毒耐藥。
    
    指南2007關于療程和治療終點的描述

     有關干擾素類的治療方案及療程無明顯變化。關于核苷(酸)類似物的療程,指南2007沒有對每個藥物作具體說明, 但需要把握以下基本原則:

     1. 對于HBeAg陽性患者,治療應持續到發生HBeAg血清轉換,并在出現抗-HBe抗體后再繼續治療至少6個月(Ⅰ)。停藥后需要密切監測是否復發(Ⅰ)。

     2. 對于HBeAg陰性患者,應當持續治療直至HBsAg清除(Ⅰ)。這比指南2004更加強調長療程。

     3. 對于代償性肝硬化患者,原則上應當長期治療,但如果HBeAg陽性患者治療達到HBeAg血清轉換并鞏固治療至少6個月后,或者HBeAg陰性患者治療達到HBsAg清除,則可以停藥(Ⅱ-3)。停藥后必須密切監測是否復發和肝炎發作。

     4. 對于失代償性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎復發患者,推薦終生治療。

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