乙肝病毒耐藥及防治策略

來(lái)源：《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2007/2/3 11:47:00

核苷(酸)類似物是目前臨床上治療乙型肝炎的重要抗病毒藥物,此類藥物通過(guò)直接抑制HBV DNA復(fù)制,進(jìn)而改善肝臟組織學(xué)病變,延緩乙肝病情進(jìn)展,減少合并癥的發(fā)生。但長(zhǎng)期治療發(fā)生病毒耐藥是此類藥物面臨的共同問(wèn)題。對(duì)抗病毒藥物耐藥可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈及病情惡化。美國(guó)NIH在2006年乙肝診治會(huì)議(Lok A, et al. Program of the 2006 management of Hepatitis B virus meeting, 2006)上以及2006年美國(guó)消化學(xué)會(huì)由部分專家制訂的“乙肝診治規(guī)范”中(Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006),對(duì)病毒耐藥的定義一致認(rèn)為:基因型耐藥是指用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法測(cè)定HBV聚合酶突變;表型耐藥是指體外細(xì)胞培養(yǎng)或酶活力證明耐藥變異;病毒學(xué)反彈是指繼續(xù)治療時(shí)HBV DNA 比治療最低值時(shí)上升≥ 1 log;生化學(xué)反彈則是指達(dá)到初始應(yīng)答后繼續(xù)治療ALT升高,其中基因型耐藥通常先于病毒學(xué)反彈,而病毒學(xué)反彈又先于生化學(xué)反彈。

HBV耐藥對(duì)臨床的影響

耐藥是乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療的嚴(yán)重的臨床問(wèn)題。HBV對(duì)核苷(酸)類似物耐藥后有如下臨床后果:可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈、生化學(xué)反彈;發(fā)生血清學(xué)復(fù)發(fā);肝病進(jìn)展,如可能發(fā)生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡;使乙肝肝移植因抗病毒耐藥而失敗。病毒耐藥還可影響后續(xù)抗病毒治療的療效,使療效不佳或?qū)罄m(xù)治療耐藥率增高;此外還可能導(dǎo)致耐藥病毒的傳播。

強(qiáng)效抑制病毒和基因屏障對(duì)耐藥的影響

Colonno在2006 AASLD年會(huì)報(bào)告中提到,當(dāng)病毒抑制完全時(shí),一方面藥物敏感株被最大限度地抑制,另一方面病毒耐藥突變株產(chǎn)生也明顯減少;當(dāng)病毒抑制不完全時(shí),病毒還在復(fù)制,使耐藥突變的可能性增加。強(qiáng)效抗病毒藥物具有病毒耐藥的“高屏障”,一是指藥物動(dòng)力學(xué)屏障,即藥物到達(dá)靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值,藥物到達(dá)靶器官的濃度愈高,抑制病毒所需濃度愈低,其比值愈大,呈“高藥物動(dòng)力學(xué)屏障”;二是指高基因屏障需要多個(gè)基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生突變才能產(chǎn)生耐藥;三是指突變病毒株的生存能力。

目前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明耐藥性的產(chǎn)生與P基因變異有關(guān),不同的核苷(酸)類似物耐藥株的變異位點(diǎn)并不一致,如拉米夫定耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)為M204V/I、L180M等,阿德福韋酯相關(guān)突變位點(diǎn)為N236T等,替比夫定為M204I,也就是說(shuō),病毒只需要1個(gè)位點(diǎn)突變就可發(fā)生對(duì)這些藥物耐藥,而發(fā)生恩替卡韋病毒反彈則需要 L180M 和 M204I/V + T184或S202 或 M250的3個(gè)位點(diǎn)突變,說(shuō)明恩替卡韋具有高耐藥基因屏障;另外導(dǎo)致恩替卡韋耐藥的3個(gè)位點(diǎn)突變中,包括2個(gè)拉米夫定耐藥突變位點(diǎn),也就是說(shuō)對(duì)恩替卡韋耐藥必須建立在拉米夫定耐藥基礎(chǔ)上,拉米夫定治療既可選出拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變,也能選出恩替卡韋耐藥位點(diǎn)突變。

目前HBV對(duì)核苷(酸)類似物耐藥的特點(diǎn)

拉米夫定治療5年耐藥率接近70%,阿德福韋酯治療出現(xiàn)耐藥的時(shí)間要晚于拉米夫定,但治療5年時(shí),HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達(dá)29%,HBeAg陽(yáng)性患者耐藥導(dǎo)致的病毒反彈發(fā)生率為20%;替比夫定治療1年時(shí),初治患者發(fā)生耐藥相關(guān)的反彈率為4.4%( HBeAg陽(yáng)性) 、2.7%(HBeAg陰性),2年時(shí)則上升至21.6% 、8.6%。

恩替卡韋治療3年耐藥數(shù)據(jù)顯示,3年治療中共有3例初治患者發(fā)生恩替卡韋耐藥突變,這3例患者在基線時(shí)就存在對(duì)拉米夫定耐藥突變或恩替卡韋加拉米夫定耐藥的位點(diǎn)突變,3年因耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈<1% (表1)。耐藥率低的原因首先歸因于恩替卡韋具有強(qiáng)效抗病毒作用,其次是具有很高的耐藥基因屏障,需要3個(gè)位點(diǎn)同時(shí)突變才能產(chǎn)生耐藥。

耐藥的預(yù)防

基于病毒耐藥的發(fā)生與病毒抑制程度密切相關(guān),將病毒載量降至不可測(cè)水平可減少耐藥發(fā)生的可能,因此應(yīng)使用強(qiáng)效的抗病毒藥物,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測(cè)水平;同時(shí)應(yīng)選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物;此外,提高患者依從性、早期應(yīng)答不理想及時(shí)換藥及避免單藥序貫治療等,也有助于預(yù)防耐藥的發(fā)生。

耐藥的處理

出現(xiàn)病毒耐藥后通常有以下處理方法:停止目前治療;繼續(xù)目前治療;加用另一種抗病毒藥物;改用另一種抗病毒藥物。目前認(rèn)為停止目前治療和繼續(xù)目前治療,已有文獻(xiàn)報(bào)道可引起肝炎急性加重,甚至發(fā)生肝臟失代償,不宜采用。目前推薦采用后兩種方法,具體的處理方法:①發(fā)生拉米夫定耐藥時(shí),可加用或改用阿德福韋酯,或改用恩替卡韋;②阿德福韋酯耐藥時(shí),可加用拉米夫定或改用恩替卡韋;③恩替卡韋耐藥時(shí),可加用或單用阿德福韋酯。

小結(jié)

抗病毒藥物耐藥是乙肝長(zhǎng)期治療中的一大臨床難題,病毒耐藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)局,需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。恩替卡韋(博路定)是目前耐藥發(fā)生率最低的核苷類似物。在核苷類似物初治患者中,通過(guò)使用強(qiáng)效抗病毒藥,使用高耐藥基因屏障的抗病毒藥物,以及提高病人的依從性等,可以將HBV耐藥時(shí)間延遲及降低耐藥率。當(dāng)耐藥發(fā)生后,應(yīng)考慮使用強(qiáng)效的抗病毒藥物或聯(lián)合治療。

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