近兩年來(lái)，丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染治療研究的進(jìn)展很快，特別是直接作用抗病毒（DAA）藥物的問世，給HCV感染的治療帶來(lái)了新希望。目前有兩種HCV的NS3/4A蛋白酶抑制劑博賽潑維（boceprevir，BOC）和特拉潑維（telaprevir，TVR）已被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。為此，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）于2011年10月更新了。在D3和D4版，我們分別摘要刊登該指南的部分推薦意見及北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所魏來(lái)教授對(duì)該指南的解讀。敬請(qǐng)關(guān)注。

　　基因1型慢性HCV感染治療指南

　　1.初治患者的治療　　

　　循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

　　博賽潑維

　　SPRINT-2研究顯示，4周聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）聯(lián)合利巴韋林（RBV，標(biāo)準(zhǔn)治療）的導(dǎo)入期治療后，24周BOC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的三聯(lián)應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）治療，以及44周的BOC三聯(lián)治療，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可明顯提高丙型肝炎基因1型初治患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率，分別為63%、66%和38%。且24周BOC三聯(lián)RGT治療與44周BOC三聯(lián)治療療效相似。在白人及黑人中均可發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。

　　特拉潑維

　　ADVANCE研究顯示，TVR聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于基因1型感染初治患者，即使TVR治療8周和12周后繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)方案的治療，SVR率仍可達(dá)69%和75%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組僅為44%。

　　ILLUMINATE試驗(yàn)是開放性隨機(jī)試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)對(duì)于TVR三聯(lián)治療獲延長(zhǎng)快速病毒學(xué)應(yīng)答（eRVR）的患者，將療程從24周延長(zhǎng)至48周是否有益，發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)療程并不能改善SVR，24周和48周療程的SVR率分別為92%和87.5%。

　　推薦意見

　　1. 基因1型慢性丙型肝炎患者的優(yōu)化治療可為BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療（1，A）。

　　2. BOC和TVR不能單獨(dú)使用，必須聯(lián)合Peg-IFNα和RBV（根據(jù)體重調(diào)整劑量）使用（1，A）。

　　針對(duì)初治患者

　　3. 在為期4周的Peg-IFNα和RBV導(dǎo)入期治療后，推薦BOC （800 mg，3次/天，間隔7～9小時(shí)，餐中服用）聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療24～44周（1，A）。

　　4. 對(duì)于無(wú)肝硬化的患者，經(jīng)4周導(dǎo)入期治療后，給予BOC聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療，如HCV RNA在第8周及24周檢測(cè)不到，則可給予28周（4周導(dǎo)入期和24周三聯(lián)治療）的短療程治療（2a，B）。

　　5. 對(duì)于BOC 、Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療，如治療第12周HCV RNA>100 IU/ml或24周仍可檢測(cè)到HCV RNA，應(yīng)停止治療（2a，B）。

　　6. TVR推薦劑量為750 mg，3次/天（間隔7～9小時(shí)），餐（非低脂飲食）中服用， TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療12周，之后給予Peg-IFNα和RBV治療12～36周（1，A）。

　　7. 對(duì)于無(wú)肝硬化的患者，給予TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療，如HCV RNA在第4及12周檢測(cè)不到，則可給予24周短療程治療（2a，A）。

　　8. 對(duì)于 肝硬化患者，給予BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療，療程應(yīng)為48周（2a，B）。

　　9. 對(duì)于TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療，如治療的第4周或12周時(shí)的HCV RNA>1000 IU/ml和（或）24周時(shí)仍然可以檢測(cè)到HCV RNA，就應(yīng)該停止治療（2a，B）。

　　2.經(jīng)治患者的治療

　　循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

　　博賽潑維

　　RESPOND-2研究顯示，在基因1型治療失敗者中，采用BOC三聯(lián)治療，SVR率高于單用標(biāo)準(zhǔn)方案，在復(fù)發(fā)患者中，SVR率分別為75%和69%，標(biāo)準(zhǔn)方案組為29%；在部分應(yīng)答患者中，SVR 率分別為52%和40%，標(biāo)準(zhǔn)方案組為7%。

　　特拉潑維

　　REALIZE研究顯示，在經(jīng)治患者中，尤其是在復(fù)發(fā)者中，TVR三聯(lián)治療（總療程48周）可顯著增加SVR。在初始聯(lián)合TVR12周或4周后聯(lián)合TVR12周，復(fù)發(fā)者的SVR率分別為83%和88%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為24%；部分應(yīng)答者的SVR率分別為59%和54%，而標(biāo)準(zhǔn)方案組為15%；無(wú)應(yīng)答者的SVR率分別為29%和33%，而標(biāo)準(zhǔn)方案組為5%。

　　對(duì)于復(fù)發(fā)患者，如能獲得eRVR，療程也許能縮短至24周。

　　推薦意見

　　10. 對(duì)于經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的干擾素-α或者Peg-IFNα和（或）RBV治療但出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)部分應(yīng)答的患者，推薦給予BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療（1，A）。

　　11. 對(duì)于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的干擾素α或者Peg-IFNα和（或）RBV治療而無(wú)應(yīng)答的患者，推薦給予TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療（2b，B）。

　　12. 基于BOC或TVR三聯(lián)治療的RGT策略，可用于復(fù)發(fā)患者的治療（BOC為2a，B； TVR為2b，C），也可用于部分應(yīng)答患者的治療（BOC：2b，B； TVR：3，C），但不推薦用于無(wú)應(yīng)答患者（3，C）。

　　13. 對(duì)于接受BOC聯(lián)合Peg-IFNα和RBV治療的經(jīng)治患者，如第12周HCV RNA>100 IU/ml，應(yīng)該停止所有治療，因?yàn)榛颊呖赡芤寻l(fā)生了病毒耐藥（1，B）。

　　14. 對(duì)于接受TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV治療的經(jīng)治患者，如果第4或12周HCV RNA>1000 IU/ml，應(yīng)停止所有治療，因?yàn)榛颊呖赡馨l(fā)生了病毒耐藥（1，B）。

　　3.患者的監(jiān)測(cè)

　　推薦意見

　　15. 給予基于蛋白酶抑制劑的聯(lián)合治療時(shí)，如果患者出現(xiàn)貧血，則應(yīng)考慮進(jìn)行RBV的減量（2a，A）。

　　16. 給予基于蛋白酶抑制劑的聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血清HCV RNA水平。如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破（血清HCV RNA水平相對(duì)最低點(diǎn)升高超過(guò)1 log），則應(yīng)停止蛋白酶抑制劑的治療（1，A）。

　　17. 當(dāng)給予一種蛋白抑制劑聯(lián)合治療時(shí)，患者如果沒有出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，或者出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，或者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，則不應(yīng)該再給予另外一種蛋白酶抑制劑的治療（2a，C）。

　　4.基因IL28B的檢測(cè)

　　循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

　　編碼干擾素γ的IL28B基因多態(tài)性與丙型肝炎抗病毒治療后SVR的獲得以及HCV自發(fā)清除的關(guān)系非常密切，其中一個(gè)起重要作用的就是單核苷酸多肽性（SNP）是rs12979860。

　　一項(xiàng)研究顯示，在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的白人患者中，rs12979860 CC者的SVR率為69%，而CT者為33%，TT者為27%；在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的黑人患者中，rs12979860 CC患者SVR率為48%，而CT患者為15%，TT患者為13%。

　　對(duì)于蛋白酶抑制聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案的三聯(lián)治療，IL28B基因型也與SVR的獲得有關(guān)。

　　在SPRINT-2研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率為80%，而CT患者為71%，TT患者為59%。

　　ADVANCE研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率為90%，而CT患者為71%，TT患者為73%。且IL28B基因型與eRVR相關(guān)。

　　推薦意見

　　18. 對(duì)于Peg-IFNα和RBV的標(biāo)準(zhǔn)方案治療或者基因1型HCV感染患者接受聯(lián)合蛋白酶抑制劑的三聯(lián)治療，IL28B基因型均是預(yù)測(cè)患者獲得SVR的強(qiáng)有力因素。

　　因此，在治療前應(yīng)該考慮對(duì)患者進(jìn)行IL28B基因型的檢測(cè)，以了解患者在治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的可能性，并幫助確定患者的治療療程。

　　（本指南由北京大學(xué)人民醫(yī)院 、北京大學(xué)肝病研究所饒慧瑛摘譯）

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