干復津 注射劑
Infergen       
     
制造商
日本山之內制藥
 
 
代理商
北京中信醫藥實業公司
南京信業
 
 
性狀   
重組集成干擾素α是一種重組的、非自然存在的I型干擾素。重組集成干擾素α的166個氨基酸序列的取得是通過對幾種天然α亞型干擾素序列的掃描，把最常見的氨基酸轉移到各個對應的位置。為了便于分子構造，另外對四個氨基酸作了改變，并利用化學合成方法構造了一個對應的合成DNA序列。重組集成干擾素α與αII型干擾素的差異在20/166個氨基酸 (88%同源性)，與β 干擾素比較，氨基酸位置一致性在30%以上，相似性比任何天然的α亞型干擾素為高。重組集成干擾素α是在大腸桿菌(E.coli)細胞中產生的，細胞中插入為重組集成干擾素α編碼的合成序列加以遺傳改變。最終純化之前，重組集成干擾素α氧化至天然狀態，順序通過一系列層析柱后達到最終純度。這種蛋白質的分子量為19,434道爾頓。
本品是無菌、澄明、無色、不含防腐劑的液體，用100 mM氯化鈉和25 mM磷酸鈉配制，pH值為7.0 ± 0.2。本品用一次使用小瓶盛裝，9 mcg和15 mcg 重組集成干擾素α兩種規格，灌裝量分別為0.3 mL 和 0.5 mL。本藥1小瓶含重組集成干擾素α 0.03 mg/mL，氯化鈉5.9 mg/mL及磷酸鈉3.8 mg/mL，溶于注射用水 (USP美國藥典)。 
 
藥理作用   
干擾素是細胞對病毒感染或各種合成及生物誘生作用反應，而產生并分泌的一類天然生成的小蛋白分子，分子量為15,000-21,000道爾頓。已經確定的干擾素有兩大類（即I型和II型）。I型干擾素包括25種以上的α干擾素以及β干擾素和omega干擾素。所有的α干擾素生物作用相似，但每一種α干擾素并不具有全部活性，在許多情況下，每一干擾素亞型的活性程度差別很大。
I型干擾素都具有干擾素與細胞表面受體結合時產生的共有的生物活性，導致數種干擾素刺激而生成的基因產物。I型干擾素誘導出多效性生物應答，其中包括抗病毒、抗增殖和免疫調制作用，調節細胞表面主要的組織相容性抗原（I類和II類HLA）表達，以及調節細胞生長抑制素表達。干擾素刺激的基因產物的例子包括2''5''寡聚腺苷酸合成酶 （2''5''OAS）和β-2微球蛋白。
本藥的抗病毒、抗增殖、天然殺傷細胞（NK）激活、和基因誘生活性，用試管內測定和別的重組α干擾素加以比較，結果表明活性范圍相似。本藥顯示的試管內特異性活性比α-2a和α-2b干擾素至少大五倍。本藥與世界衛生組織國際效能標準的一種重組α干擾素（83/514)比較，表明本藥在一項試管內抗病毒細胞病變作用測定和一項抗增殖測定中的特異性活性均為1 x 109單位/mg。然而，任何干擾素的試管內活性和臨床活性的相互關系均屬未知。
在臨床，對慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染后繼發代償期肝病患者進行了劑量逐步增加的開放性研究，每周3次，每次給藥3、6、9、12或15 mcg。15 mcg劑量為最大可耐受量。所有劑量表明了可以接受的安全性曲線和初步功效證據。對704名從未接受過α干擾素治療的病人進行了隨機雙盲臨床試驗，檢查劑量為3和9 mcg 對慢性HCV感染的治療功效。病人年齡為18歲或18歲以上，患有代償期肝病，HCV RNA試驗陽性，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）濃度甚高，平均超過正常值上限1.5倍。參加試驗前一年之內做肝臟活組織檢查確認慢性肝病期。隨機入選之前排除其他導致慢性肝病的原因。顯要的排除標準為失代償期肝病、甲狀腺功能異常、或抑郁癥病史。本藥療法的功效根據治療目的做出評估，治療期（24周）結束時測定血清ALT濃度，然后繼續觀察24周方可確定。血清HCV RNA的評估利用定量反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）測定法，其敏感度下限為100拷貝/mL。肝組織學評估是將治療前活組織檢查標本的組織活性指數（HAI）評分和停止干擾素療法24周后取得的標本的HAI評分加以比較。
參與研究的病人隨機分為三個治療組 ：劑量3 mcg (n=232)，劑量9 mcg (n=232)，或重組α-2b型干擾素，劑量為3百萬國際單位，約15 mcg（n=240）。全部病人每周三次接受各自的干擾素皮下注射，持續24周（治療結束）。治療后病人繼續觀察24周，評估ALT正常化的持久性（治療后觀察結束）。對所有病人而言，完全應答的定義是 ：即使治療結束時仍未觀察到ALT的正常化，治療后觀察階段結束時，血清ALT濃度降至正常值的上限或上限之下（48 U/L）。完全應答取決于相隔4周的兩次連續血清ALT值結果正常。HCV RNA降至100拷貝/mL以下被確定為另一個功效終點（兩次連續測定）。
表1列出ALT正常化和HCV RNA降至可檢出范圍的持續應答率。本研究治療組中，9 mcg劑量小組與重組α-2b型劑量小組相比，表明了相似的功效曲線。3 mcg劑量小組功效較差；接受3 mcg的病人中，3%病人的ALT濃度持續降至正常范圍之內，3%病人的HCV RNA持續降至可檢出的范圍以下。

在本研究中，肝臟活組織檢查在基線及治療后觀察階段結束時進行。9 mcg本藥（68%）、3 mcg本藥（63%）和IFN α-2b(65%)劑量小組均觀察到用HAI評分評估的相似的肝組織改善。
107名接受9 mcg 本藥或3百萬IU（約15 mcg）IFN α-2b初始治療無效的病人，用15 mcg本藥再治療進行開放性臨床試驗，加以評估。107名病人中有74人在初始治療階段或治療后觀察階段ALT濃度未能正常，33名在初始階段ALT濃度恢復正常，但在治療后觀察階段出現反復（回到不正常的ALT濃度）。24周觀察階段結束時，對病人的ALT正常化（ALT應答率）和HCV RNA降至100 拷貝/mL以下（HCV應答率）加以評估。所有病人和兩小組病人 ：初始治療后出現反復的病人和初始治療后從未正常化的病人得出應答率（用病人分式、病人百分比、以及95%置信區間百分比表示）。
全部107名病人中，16名[15%(9-23%CI)]有持續的ALT應答。初始治療后出現反復的33名病人中，有10名[30%(16-49%CI)]有持續的ALT應答。74名ALT濃度從未正常的病人中，有6名[8%(3-17%CI)]有持續的ALT應答。全數107名病人中，10名[9%(5-17%)]有持續的HCV應答（小于100拷貝/mL）。初始治療后出現反復的32名病人中，有8名[25%(11-43%CI)]有持續的HCV應答。75名HCV RNA從未降至100拷貝/mL以下的病人中，有2名[3%(0-9%CI)]有持續的HCV應答。所有病人的血清抗體水平用與本藥結合的放射免疫測定和與IFN α-2b結合的酶聯免疫吸附測定加以評估。結果兩個相鄰的時間點采得的血清樣品在任何一種測定法中呈現陽性反應，病人便被認為已產生有結合力的抗體。任何一種測定法中呈現陽性結合抗體應答的病人數在9 mcg本藥(11%)和3百萬IU IFN α-2b（15%）小組相似。干擾素中和抗體的滴定度未測定。經本藥治療產生結合抗體的病人（4/25）的持續ALT反應率，與未產生可檢出的抗體滴定度的病人（40/195）的持續ALT反應率相似。最常見的首次抗體反應時間是干擾素治療的第16周。干擾素治療停止后，呈陽性抗體反應的病人數在治療后觀察期間開始下降。 
 
藥代動力學   
本藥的藥物動力學特性未在慢性丙型肝炎病人中做過評估。正常、健康的志愿者皮下注射1、3或9 mcg復合α干擾素后，作了藥物動力學數據評估。本藥的上述劑量皮下注射后在血漿中的水平過于低下，用酶聯免疫吸附測定 (ELISA)或病毒細胞病變抑制法都無從測出。然而，這些志愿者接受注射后，本藥誘生的細胞產物的化驗表明，曲線下區域內超時誘生的2''5''OAS或者β-2微球蛋白水平均呈現有統計意義的、與劑量相關的增長（所有比較中p < 0.001）。給藥24小時后，2''5''OAS濃度達到最高值，而β-2微球蛋白的血清水平則在給藥24-36小時后似乎才達到最高值。2''5''OAS和β-2微球蛋白的觀察到的劑量應答關系足以表明本藥1-9 mcg皮下注射后的生物活性。
所有的干擾素都證明有高度種屬特異性。本藥的抗病毒活性在獼猴LLC細胞系和金黃敘利亞倉鼠BHK細胞系加以觀察。在金黃敘利亞倉鼠體內的抗病毒活性進一步經過活體試驗證實。上述動物的藥物動力學研究表明，本藥皮下注射后迅速吸收。血清濃度在金黃敘利亞倉鼠和獼猴分別于1小時和4小時后出現峰值。皮下注射的生物利用率在兩種動物中都很高，金黃敘利亞倉鼠為99%，獼猴為83-104%。本藥的清除率在金黃敘利亞倉鼠平均為1.99 mL/分/kg，在獼猴平均為0.71-0.92 mL/分/kg，主要由腎臟分解代謝和排泄。皮下注射本藥的末端半衰期在金黃敘利亞倉鼠為1.3小時，而獼猴為3.4小時，經過7天多次皮下注射，在金黃敘利亞倉鼠血清中未觀察到蓄積現象。 
 
毒理研究   
金黃敘利亞倉鼠和獼猴的臨床前毒性學研究中，給予日劑量高達100 mcg/kg的本藥，試驗動物伴有體重減輕、攝食減少和骨髓抑制。連續給予日劑量為10-100 mcg/kg的大劑量（比最大臨床日劑量高出50-500倍），試驗獼猴出現血管滲漏癥候群，耐受時間不超過一個月。妊娠獼猴和金黃敘利亞倉鼠的生殖毒性研究表明，倉鼠接受本藥的日劑量大于150 mcg/kg，獼猴接受本藥的日劑量為3-10 mcg/kg時，流產率增加。上述毒性曲線與其他α干擾素已知的毒性曲線一致。
致癌、致畸性及對生育能力的影響 致癌作用 ：沒有本藥對動物或人類致癌作用的資料。突變發生 ：在數種試管內測定，包括艾姆斯氏細菌誘變性測定和試管內對人類淋巴細胞的細胞發生測定中，不論有無代謝激活，本藥均無誘變性。生育能力損害 ：對雄性和雌性金黃敘利亞倉鼠交配分別為70和14天前，然后在整個交配期間，并在妊娠7天后皮下注射劑量高達100 mcg/kg的本品，并未有選擇性地影響生育行為或幼鼠的發育。 
 
適應癥   
治療18歲或18歲以上的代償期肝病患者的慢性HCV感染，病人有抗HCV血清抗體及/或HCV RNA呈現。 
 
用法用量   
治療慢性HCV感染的推薦劑量是一次皮下注射9 mcg，每周3次，連續24周。兩次注射之間至少隔48小時。耐受了以前的干擾素治療，但無應答，或者終止后復發的再治療病人可給予15 mcg再治療，每周3次，連續6個月。病人如未接受過或者不能耐受初始的干擾素治療者，不應該用15 mcg的本藥，每周3次的療法。病人如對本藥有嚴重不良反應，應暫時減量。如不良反應仍不能耐受，應終止治療。發生不能耐受的不良反應后，也許有必要把劑量減至7.5 mcg。在研究中，11%的病人（26/231）將最初劑量9 mcg的該藥 (0.3 mL)減至7.5 mcg（0.25 mL）。減量后，如繼續發生不良反應，可終止治療或者進一步減量。但以小于7.5 mcg的劑量繼續治療可能降低療效。在15 mcg本藥再治療的期間，33%的病人需要以3 mcg遞增值減少劑量。 

 
 
不良反應   
大多數不良反應的嚴重程度為輕微和中等，停止治療后得到緩解。類似流感的癥狀是報告最多的與治療相關的不良反應。大多數不良反應為時短暫，可對癥治療。接受本藥治療的病人中，有26%報告有抑郁癥狀，通常為輕微到中等程度，是終止研究藥物的最常見的反應。 使用本藥的不良反應如下 ：注射部位紅斑、疼痛、瘀斑。全身疼痛，流感樣癥狀（頭痛，乏力，發熱，肌痛，寒戰，關節痛，多汗），熱潮紅，胸痛（非心臟病型），不適、無力，外周水腫，突發疼痛，過敏反應，體重減輕。高血壓，心悸。失眠、頭暈、感覺異常/減退、遺忘、亢奮、精神混亂、嗜睡。甲狀腺素異常。腹痛、惡心、腹瀉、厭食、消化不良、嘔吐、便秘、氣脹、牙痛、痔瘡、唾液減少。耳鳴、耳痛、耳炎。粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、皮膚瘀斑、淋巴結異常、淋巴細胞增多、凝血時間延長。肝觸痛、肝大。甘油三酸脂過高。背痛、四肢痛、頸痛、骨痛、肌肉-骨病。緊張、抑郁、焦慮、情緒不穩定、思維異常、激動、性欲減退。痛經、陰道炎、月經不調、生殖器念珠菌病、乳房痛，感染。咽炎，上呼吸道感染，咳嗽，鼻竇炎，鼻炎，（上）呼吸道充血，鼻出血，呼吸困難，支氣管炎。脫發、瘙癢、皮疹、紅斑、皮膚干燥。味覺倒錯。結膜炎、眼痛、視力異常。 

 
 
禁忌癥   
已知對α-干擾素、大腸桿菌衍生產物或對本品的任何組成部分有過敏反應的病人禁用本品。 
 
注意事項   
在使用本藥治療之前，應排除病毒性乙型肝炎或自身免疫性肝炎之類的肝炎病因。所有病人在開始治療之前（基線），開始治療2周后，并在治療的24周期間，定期做實驗室化驗。治療完成后，任何不正常的化驗值均應定期監測。臨床研究所用的參加標準可視為開始治療的可接受的基線值的指導方針，包括 ：血小板≥ (greater than or equal to) 75 x 109/L，血紅蛋白濃度≥ (greater than or equal to) 100 g/L，絕對嗜中性細胞計數 ≥ (greater than or equal to) 1500 x 106/L，血清肌酐濃度 <2.0 mg/dL，或肌酐清除率 > 50 mL/分，血清白蛋白濃度 ≥ (greater than or equal to) 25 g/L，膽紅素、TSH和T4在正常范圍內。
本品可能導致中度至嚴重的不良反應，需要減少劑量、暫時停藥或終止治療。接受本藥治療的病人中有7%由于不良反應（包括由于精神病反應的4%）而退出研究。接受本藥治療的病人可能出現嚴重的精神方面的不良反應，抑郁癥、自殺企圖。有抑郁癥病史的病人應慎用。由于使用I型干擾素有伴隨抑郁癥的情況，有嚴重精神障礙病史的患者不應采用本藥。出現嚴重抑郁癥狀、有自殺觀念或企圖、或者其他嚴重精神障礙的患者應終止治療。
已有心臟病的患者應慎用本品，干擾素治療可能引起高血壓和室上性心律不齊，胸痛和心肌梗塞。
代償失調肝病患者不應使用本藥治療，出現肝代償失調的病人，諸如黃疸、腹水、凝血障礙、血清白蛋白減少者，應終止干擾素的治療。
外周血細胞計數異常降低者，或者接受已知會引起骨髓抑制藥物的病人應慎用。接受α干擾素治療的病人可能出現嚴重的白細胞減少，特別是粒細胞減少，并可能需要減少劑量或暫時停藥。α干擾素治療常引起血小板減少，這一現象雖然常見但并不嚴重。如果絕對嗜中性細胞計數（ANC）小于500 x 106/L，或者血小板計數小于50 x 109/L，治療應停止。器官移植病人，或者長期受免疫抑制的其他病人治療時應謹慎。
使用α干擾素治療后，偶有嚴重的急性過敏反應的報告。如發生過敏反應（例如蕁麻疹、血管神經性水腫、支氣管收縮等），應立即停藥，并采取適當的醫藥治療。
有內分泌病史的患者應慎用。接受9 mcg本藥的病人中，4%出現甲狀腺刺激激素（TSH）和游離甲狀腺素（T4）水平異常，其中三分之二需要補充甲狀腺素。
曾有研究報告指出，在使用干擾素治療時，在極少數情況下會發生視網膜出血、視網膜動脈或靜脈梗阻。病人主訴有視力下降或視野缺失時應做眼科檢查。由于這些眼科不良事件可能和其他病癥一起發生，建議糖尿病或高血壓病人在開始干擾素治療之前做視力檢查。
接受干擾素治療的病人中有自身免疫性疾病加劇的報告，自身免疫性肝炎患者不應使用本藥，其他自身免疫性疾病患者應慎用。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
沒有對妊娠婦女做過足夠的、嚴格控制的研究。妊娠期不應使用本藥。接受本藥治療的婦女如懷孕或計劃懷孕，應被告知胎兒可能遭到的危險。應勸告接受本品治療的男性或女性患者采取有效的避孕措施。本藥是否在母乳中分泌尚不清楚。由于許多藥物在人乳中分泌，給哺乳婦女使用時應謹慎。 
 
兒童用藥   
本藥的安全和有效性未在18歲以下的病人中確定。不建議兒科病人使用本藥。 
 
藥物相互作用   
未進行過正式的藥物相互作用研究。接受已知會引起骨髓抑制的藥物，或通過細胞色素P-450酶代謝的藥物的病人使用本品時應謹慎。接受通過這一途徑代謝的藥物的病人應密切監測合用藥物的血藥濃度及/或毒性。 
 
藥物過量   
試驗中，報告的最大過度劑量是一名參加一期晚期惡性腫瘤試驗病人的150 mcg皮下注射。該病人接受了三天為處方劑量十倍的劑量。病人出現厭食、畏寒、發熱和肌痛略有增加。報告增加的有ALT(15-127 IU/L)、天門冬氨酸轉移酶(AST)(15-164 IU/L)和乳酸脫氫酶(LDH)(183-281 IU/L)。30天后這些實驗室數值回到正常或病人的基線值。 

 
 
用藥須知   
不同品牌的干擾素的特異性活性有顯著差別，應注意品牌的改變可能要求調整劑量及/或改變給藥途徑。不能重復使用針頭和針筒，不能把藥物灌回瓶中。應該用防止刺破的容器盛放用過的針筒和針頭。避免劇烈搖動。注射前可將本藥置放到室溫。 
 
貯藏/有效期   
冰箱內2-8°C條件下儲存。請勿冷凍。 

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