派羅欣聯合利巴韋林治療轉氨酶正常慢性丙肝

來源：中華肝臟病雜志作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008-8-7 1:24:00

解放軍第三○二醫院　姜天俊、范榮、謝陽新、趙鵬、張昕、趙敏、周志平、赫兢

　　聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療轉氨酶升高的慢性丙型肝炎效果佳，但對于轉氨酶持續正常的慢性丙型肝炎，療效如何尚需積累進一步的臨床研究作為循證依據。我們同期對比觀察了ALT和AST均正常和均升高的兩組慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）聯合利巴韋林治療24周和48周，并隨訪24周的臨床療效。

　　一、資料與方法

　　1、病例選擇：2004年4月～2006年4月，在我院門診或病房診治隨訪的103例，無干擾素和利巴韋林治療禁忌證的慢性丙型肝炎患者納入研究，其中18個月內未服保肝降酶藥、且至少有3次以上的化驗結果證實ALT和AST均在正常范圍者（≤40U/L）為觀察組，共48例；12個月內至少有2次以上化驗結果證實ALT和AST均升高者（＞40U/L）為對照組，共55例。慢性丙型肝炎診斷標準為中華醫學會感染病學分會和肝病學分會共同制定的《丙型肝炎防治指南》。

　　2、治療方案：觀察組和對照組均接受聚乙二醇干擾素α-2a（購自瑞士羅氏制藥公司）135～180μg（根據患者血象變化，不良反應大小調整劑量），每周一次皮下注射治療，同時均服用利巴韋林膠囊（800～1200mg/d）。療程根據HCV基因分型而定，1b型HCV感染者治療48周，其他型24周。兩組患者在整個治療過程中如ALT或AST升高至100U/L以上，酌情使用甘草酸胺或水飛薊素制劑，膽紅素升高時使用退黃疸藥物，血細胞降低明顯時服用利可君片、鹽酸小檗胺片，必要時短期注射粒細胞集落刺激因子；但均不使用任何免疫增強劑或其他抗病毒藥物。所有患者分別于抗病毒治療前1周、治療后1、2、4、12、24、48周接受醫學隨訪，并檢測外周全血細胞分析、肝功能、腎功能；開始治療前、治療中期及末期檢測甲狀腺功能和自身抗體；治療前、治療后12、24周及48周定量檢測HCV-RNA。停藥后隨訪24周，并復查全血細胞分析、肝功能、HCV-RNA。觀察兩組治療12周病毒學應答率（EVR）、治療結束時病毒學應答率（ETVR）和隨訪結束時病毒持續應答率（SVR）。上述實驗室檢測項目均在我院臨床檢驗中心完成，HCV-RNA定量檢測采用實時熒光定量PCR方法進行，檢測下限為100拷貝/ml。治療和隨訪過程中，及時觀察并記錄與干擾素有關的不良反應。EVR、ETVR、SVR的定義參照2004年《丙型肝炎防治指南》。

　　3、退出標準：出現下列情況之一者退出治療研究：（1）中性粒細胞計數<0.70×10E9/L；（2）血小板計數<45×10E9/L；（3）血清膽紅素升高2倍以上；（4）精神異常；（5）甲狀腺功能障礙；（6）嚴重皮疹、瘙癢或其他無法耐受的藥物不良反應而要求退出者。

　　4、統計學方法：計量資料用t檢驗，計數資料用卡方檢驗，計算Fisher精確概率。所有統計學處理均在美國醫學專業統計軟件STATA 7.0軟件平臺實現。

　　二、結果

　　1、入組病例基本情況：觀察組男23例，女25例，年齡13～65歲，平均（41.75±12.23）歲；基線HCV病毒載量大于2.0×10E6拷貝/ml者30例（62.5%），Ⅰ型HCV感染者34例（70.8%）；ALT（34.74±4.67）U/L，AST（33.38±5.20）U/L。對照組男30例，女25例，年齡15～75歲，平均（44.12±17.37）歲；基線HCV病毒載量>2.0×10E6拷貝/ml者31例（56.4%），Ⅰ型HCV感染者43例（78.2%）；ALT（100.50±58.56）U/L，AST（87.53±43.88）U/L。兩組病例的人口學資料和病毒基線指標差異無統計學意義（P>0.05），而ALT和AST差異有統計學意義（P<0.01）。所有病例除外HIV、HBV共感染及酗酒情況。

　　2、病例觀察與隨訪情況：觀察組在完成3個月和12個月治療后各失訪1例；對照組1例注射第二針后因不能耐受四肢末端嚴重的瘙癢性皮疹而放棄治療，2例于完成12個月治療后失訪。

　　3、血清生化指標變化：觀察組僅有1例在治療第2個月時，ALT由入組前的32U/L升至58U/L，總膽紅素升至29.2μmol/L，第3個月時復常；其他病例未發現血清氨基轉移酶或膽紅素情況異常。對照組所有病例在治療開始后，肝功能恢復順利，3個月內ALT和AST全部復常，未見反彈。

　　4、兩組病毒學應答：觀察組和對照組接受聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）聯合利巴韋林治療后，均有較高的EVR、ETVR、SVR，兩組間差異無統計學意義（表1）。觀察組和對照組在治療結束后血清HCV-RNA自基線下降幅度分別為（5.8±1.8）log10和（6.3±2.1）log10，t＝1.283，P＝0.202，差異無統計學意義。按HCV不同基因型（1b型和非1b型）分層統計分析，兩組EVR、ETVR、SVR三種病毒學應答率仍然相似，差異無統計學意義（P>0.05）。

　　5、不良反應：觀察組和對照組患者在治療期間均表現出多種不良反應，但兩組差異無統計學意義。對照組中有1例18歲的女性患者在治療22周時出現甲狀腺功能減退，總三碘甲腺原氨酸、血清總甲狀腺激素降低，促甲狀腺激素升高，口服甲狀腺素片4周后復常。

　　三、討論

　　慢性丙型肝炎病情隱匿，如未給予有效抗病毒治療，半數以上病例病情進展，一定期限后可發展為肝硬化、甚至肝癌等終末期肝病。既往認為，肝功能正常的慢性HCV感染者為“健康攜帶者”，不發展為肝纖維化、肝硬化，抗病毒治療不但無效，反而會引起病情加重。因此，1997年美國國立衛生署、1999年歐洲肝病學會共識均不推薦ALT持續正常的慢性HCV感染者接受治療或活組織檢查。然而，2000年以后，越來越多的研究者認為大多ALT持續正常的慢性HCV感染者病變在進展，ALT持續正常的慢性HCV感染者對干擾素的抗病毒應答并不遜于ALT異常者。由此，2002年美國國立衛生署共識、2004年美國肝病學會指南均推薦“丙型肝炎患者是否抗病毒治療并不取決于ALT水平”。2004年我國推出的首部《丙型肝炎防治指南》指出，ALT正常或輕度升高的慢性丙型肝炎，只要HCV-RNA陽性，也可進行治療，但尚需積累更多病例作進一步臨床研究。最新《亞太地區丙型肝炎病毒感染的診斷、處理和治療共識》也提出：ALT正常并不排除顯著肝臟損害，其對干擾素應答率與ALT異常者相似，可考慮抗病毒治療。

　　本研究前瞻性對照觀察了ALT正常與異常慢性HCV感染者接受聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）聯合利巴韋林的抗病毒治療效果，在年齡、性別、HCV基因分型、基線病毒載量等指標均相似的情況下，兩組患者的EVR、ETVR、SVR均無明顯差別；按HCV不同基因型（1b型和非1b型）分層統計分析，兩組上述三種病毒學應答率依然相似，差異無統計學意義。兩組患者中與干擾素及利巴韋林治療相關不良反應發生情況也基本一致，無明顯差異。

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