胸腺肽腸溶片聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床研究

來源：《中國藥物與臨床》作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/6/30 11:53:00

李順良劉生水

慢性乙型肝炎是一種常見的慢性傳染病，嚴(yán)重威脅著人類的健康，其抗病毒治療一直是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)。抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物干擾素α(IFN—α)和拉米夫定用于臨床已多年．但抗病毒效果并不盡人意。免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽與抗病毒藥物干擾素聯(lián)合應(yīng)用，可加快肝臟功能恢復(fù)，有效促進(jìn)乙肝病毒清除。本研究旨在觀察胸腺肽腸溶片(迪賽片)聯(lián)合重組基因工程干擾素α一2b(安福隆)對(duì)慢性乙型肝炎的臨床治療效果。

1 資料與方法

1．1 病例選擇：按2000年西安全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇慢性乙型肝炎患者，且符合以下條件：①年齡18～60歲，性別不限。但治療組與對(duì)照組年齡性別比相近；② 血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)持續(xù)陽性≥6個(gè)月；③HBV DNA陽性[聚合酶鏈反應(yīng)(RCR)法]；④ 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高于正常值上限的2一l0倍：血清總膽紅素不超過正常值上限的2倍；⑤ 不合并其他肝炎病毒感染及嚴(yán)重并發(fā)癥。無明顯心、腦、腎病史、無精神病、糖尿病史，無嗜酒史和吸毒史，非妊娠及哺乳期：⑥近6個(gè)月內(nèi)未接受過抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療；⑦排除自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、失代償期肝硬化、肝癌。

將2002年1月至2004年2月商洛市中心醫(yī)院傳染科門診慢性乙型肝炎中度或輕度患者76例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和干擾素組，各38例。其中干擾素組男性25例，女性13例，年齡19～56歲，病程6～36個(gè)月34例，>36個(gè)月4例，治療前ALT(142±63)U,10⁴<HBV DNA定量<lO⁷copy/ml 34例,>10⁷ copy/ml4例；聯(lián)合治療組男性26例，女性l2例，年齡19～57歲，病程6～36個(gè)月32例，>36個(gè)月6例，治療前ALT(143±63)U。10⁴<HBV DNA定量<10⁷copy／ml 33例．>10⁷copy／ml 5例。兩組年齡、性別、病程、治療前肝功能及HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1．2 方法：干擾素組用α一2b干擾素(天津華立達(dá)生物有限公司)300萬U肌肉注射，1次/d，連用30 d后改為隔日1次肌肉注射。持續(xù)11個(gè)月；聯(lián)合治療組在干擾素組治療方法的同時(shí)加用胸腺肽腸溶片(西安迪賽生物藥業(yè)公司)30 mg 口服。1次/d，療程6個(gè)月。兩組均常規(guī)加用一般的保肝藥物。兩組于治療前、治療1、3、6、12個(gè)月及治療結(jié)束后3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行臨床評(píng)估并作肝功能ALT、乙肝血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA定量檢查。肝功能檢測(cè)采用日本產(chǎn)Olympus400型全自動(dòng)生化分析儀。乙肝血清標(biāo)志物使用固相放射免疫法(SPRIA)。試劑由山東維坊3V公司提供．血清HBV DNA采用熒光定量PCR法測(cè)定．(試劑和設(shè)備由廣東中山大學(xué)達(dá)安基因診斷中心提供)。聯(lián)合治療組與干擾素組治療結(jié)束后均隨訪半年，同時(shí)注意藥物的其他不良反應(yīng)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行x²檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

除聯(lián)合治療組1例、干擾素組2例不能耐受治療而退出外，其余73例均堅(jiān)持完成療程及隨訪，資料用作統(tǒng)計(jì)分析。

2．1 血清ALT復(fù)常率：治療前兩組患者ALT均高于正常水平且反復(fù)波動(dòng)。持續(xù)異常。治療結(jié)束后聯(lián)合治療組ALT下降至正常者31例。有所下降者6例，全部有效。干擾素組ALT正常、好轉(zhuǎn)分別有2l例及8例。總有效率為81％。兩組療程結(jié)束時(shí)ALT復(fù)常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療程完成后半年兩組ALT正常率仍有差異。見表1。

2．2 血清HBV DNA降至正常的比較：治療結(jié)束后聯(lián)合治療組HBV DNA恢復(fù)正常水平(<10³copy／mL)23例，占62％，較干擾素組36％高(P<O．05)。治療結(jié)束半年后聯(lián)合治療組患者血清HBV DNA水平正常者仍占51％。與干擾素組28％相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。表明聯(lián)合用藥能更有效地抑制

乙肝病毒。見表2。

2.3 血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率：聯(lián)合治療組與干擾素組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率在治療結(jié)束后分別為59％，33％(P<0．05)。隨訪6個(gè)月后均有所下降，分別為46％和22％，但仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。表明干擾素聯(lián)合胸腺肽治療慢性乙型肝炎能更持久地抑制病毒，降低傳染性。

3 討論

乙型肝炎病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制及機(jī)體免疫功能異常是引起慢性乙型肝炎的主要原因。抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療則成為慢性乙型肝炎治療的重要手段。IFN—α是目前國際上公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的有效藥物。其作用機(jī)制在于通過與細(xì)胞膜接觸并在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒mRNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖。IFN治療慢性乙型肝炎的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在20％～40％，療效不很理想。本研究單獨(dú)使用α一2blFN治療慢性乙型肝炎與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相似。胸腺肽具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫作用．可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化和增殖，增強(qiáng)免疫功能，兩者聯(lián)用可抑制病毒復(fù)制，減輕肝組織損傷，減少肝硬化導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量。

胸腺肽治療慢性乙型肝炎往往需要長時(shí)間大劑量使用，且多以注射劑為主，使患者難以堅(jiān)持治療，這在很大程度上限制了胸腺肽的使用。胸腺肽腸溶片采用先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)，改進(jìn)了胸腺肽劑型，解決了這一矛盾，為抗乙肝病毒聯(lián)合治療帶來了極大方便。胸腺肽是小牛胸腺經(jīng)生物化學(xué)技術(shù)分離和處理的胸腺多肽組分，具有誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、產(chǎn)生各種淋巴因子(白細(xì)胞介素2、IFN—α、γ干擾素等淋巴因子)，促進(jìn)免疫細(xì)胞抗原遞呈的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療慢性乙型肝炎．ALT復(fù)常率明顯較干擾素組提高且治療結(jié)束后仍維持較長時(shí)間(P<0．05)，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別由36％、33％升高到62％和59％(P<0．05)，且治療結(jié)束半年仍較單用干擾素組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示口服胸腺肽可有效調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)抗病毒效果，維持肝功能穩(wěn)定。與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，可以從多方面發(fā)揮抑制或阻斷HBV復(fù)制的作用，效果更佳。

兩組患者在治療初期的發(fā)熱、感冒樣癥狀及少數(shù)患者白細(xì)胞減少均為干擾素的不良反應(yīng)．大部分患者在適當(dāng)對(duì)癥處理后可逐漸耐受，堅(jiān)持完成治療。中途退出者均因不能耐受干擾素不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)胸腺肽腸溶片有明顯的副作用，提示胸腺肽腸溶片聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎是一種比較安全、有效的治療措施。對(duì)于胸腺肽腸溶片更合適的劑量及遠(yuǎn)期療效有待今后進(jìn)一步觀察。

參考文獻(xiàn)（略）

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