Colonno博士-核苷類藥物耐藥基因屏障與治療選擇

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2008/3/5 18:43:00

    近日,在百時美施貴寶公司組織的上海和北京乙肝治療專家研討會上,恩替卡韋(博路定)研發(fā)者,百時美施貴寶公司抗感染領(lǐng)域藥物研發(fā)部副總裁Colonno博士對核苷類似物的耐藥性進(jìn)行了系統(tǒng)分析,并透露了恩替卡韋最新的耐藥數(shù)據(jù),該結(jié)果已在剛剛結(jié)束的美國肝病研究學(xué)會年會(AASLD)上正式公布。美國加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gish教授結(jié)合最新研究結(jié)果,報告了抑制HBV DNA在慢乙肝治療中的重要意義。

恩替卡韋高耐藥基因屏障與耐藥評價

    核苷類似物長期治療出現(xiàn)病毒變異和耐藥,是目前臨床醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。影響HBV DNA耐藥性產(chǎn)生的因素包括病毒方面:病毒復(fù)制水平,超過藥物抑制能力所需的突變位點(diǎn)數(shù)量,突變是否影響了病毒生存;藥物方面:藥物的抗病毒活性,藥物暴露水平;患者方面:既往是否接受過抗病毒藥物,依從性,免疫狀態(tài),突變病毒株通過cccDNA的形式在感染細(xì)胞中長期持續(xù)存在。

    病毒抑制與耐藥基因屏障

    病毒在復(fù)制過程中,出現(xiàn)病毒突變株,其中一些耐藥株在抗病毒藥物選擇壓力下被選擇出來。當(dāng)病毒抑制完全時,一方面藥物敏感株被最大限度地抑制,另一方面,病毒突變株產(chǎn)生的可能性很小,因此耐藥株被選擇出來的可能性降至最低(圖1);當(dāng)抑制病毒不完全時,病毒還在復(fù)制使耐藥突變的可能性增加(圖2)。因此預(yù)防病毒產(chǎn)生耐藥,首先應(yīng)考慮采用強(qiáng)效抑制病毒的藥物,使病毒復(fù)制降至極低水平,從而避免病毒基因變異;另一方面,強(qiáng)效抗病毒藥物具有病毒耐藥的“高基因屏障”,后者有3個含義,其一,藥物動力學(xué)屏障,即藥物到達(dá)靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值;其二,多個基因位點(diǎn)同時突變才能產(chǎn)生耐藥;其三,突變病毒株的生存能力。

    核苷類似物的耐藥性

    拉米夫定治療5年耐藥率可達(dá)69%,只要1個基因位點(diǎn)發(fā)生突變即可產(chǎn)生耐藥,發(fā)生耐藥的病毒株(LVDR)可與emtricitabine(FTC)、替比夫定和克拉夫定發(fā)生交叉耐藥,對阿德福韋依然敏感,但對恩替卡韋的敏感性降低8倍。阿德福韋對初治患者耐藥發(fā)生較慢,但隨著時間的延長,發(fā)生耐藥的比例迅速增加,5年達(dá)到29%(HBeAg陰性),耐藥突變也只需1個基因位點(diǎn)。

    恩替卡韋是強(qiáng)效抗HBV藥物,體外研究表明,恩替卡韋的抗病毒活性比拉米夫定或阿德福韋強(qiáng)100~300倍。無論HBV DNA水平如何,恩替卡韋均能發(fā)揮強(qiáng)效抑制作用。對于HBV DNA<109cp/ml的核苷初治患者,恩替卡韋治療48周,94%患者HBV DNA降至300cp/ml以下;對于HBV DNA≥109cp/ml的核苷初治患者,治療96周,77%的患者達(dá)到HBV DNA<300cp/ml以下。恩替卡韋治療3年最新數(shù)據(jù)顯示,94%的初治患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(<300 cp/ml);40%的拉米夫定失效患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰。恩替卡韋對HBV DNA的強(qiáng)效抑制降低了病毒耐藥突變發(fā)生的可能性。

    HBV DNA對恩替卡韋產(chǎn)生耐藥需要3個基因位點(diǎn)突變,其中包括兩個拉米夫定耐藥突變位點(diǎn),也就是說,對恩替卡韋的耐藥必須建立在對拉米夫定耐藥的基礎(chǔ)上;而且拉米夫定治療既可選出拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變,也可選出恩替卡韋耐藥位點(diǎn)突變,恩替卡韋與阿德福韋之間無交叉耐藥。

    恩替卡韋治療3年耐藥性數(shù)據(jù)

    經(jīng)恩替卡韋治療出現(xiàn)病毒學(xué)反彈(較最低點(diǎn)升高1log以上,PCR法)的所有患者和48、96、144周PCR法檢測到HBV DNA(>300cp/ml)的所有患者,均需要接受恩替卡韋耐藥基因檢測,同時對任何新出現(xiàn)的基因變異進(jìn)行表型分析。

    治療3年最新數(shù)據(jù)顯示,在接受恩替卡韋初治的患者中,3例發(fā)生恩替卡韋耐藥基因突變,他們均在基線時即存在拉米夫定耐藥基因突變,其中2例出現(xiàn)恩替卡韋耐藥所致的病毒學(xué)反彈, 3例患者均未發(fā)生生化學(xué)反彈。如此低的耐藥率首先歸因于恩替卡韋的強(qiáng)效抗病毒作用,其次是恩替卡韋具有很高的耐藥基因屏障。

    在拉米夫定失效患者中,基線時即有6%的患者發(fā)生恩替卡韋耐藥基因突變。恩替卡韋治療48、96、144周時,因恩替卡韋耐藥出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈發(fā)生率分別為1%、9%和15%;同樣所有恩替卡韋耐藥基因突變都是發(fā)生在伴有拉米夫定耐藥突變的患者中。此外還發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)恩替卡韋耐藥突變的患者不一定發(fā)生病毒學(xué)反彈,提示恩替卡韋耐藥病毒由于存在三個位點(diǎn)的突變,因此生存能力較弱。

    總之,恩替卡韋治療3年數(shù)據(jù)表明,在初治患者中,恩替卡韋具有高耐藥基因屏障,初治患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥的比例<1%,這部分患者基線時即存在拉米夫定耐藥突變。截止目前,在無拉米夫定耐藥突變的初治患者中,尚未發(fā)現(xiàn)恩替卡韋耐藥。在初治患者中的耐藥數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地支持恩替卡韋做為慢性HBV感染的一線治療。

（2006.11.2）

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