阿德福韋酯治療乙肝療效分析

來源： Chinese JournaI of Medicinal Guide 作者：覃后繼，覃雪英，何延專等瀏覽：發(fā)布時間：2009/7/7 15:24:00

【摘要】目地：為探討阿甘定（阿德福韋酯/Adefovir dipivoxil/ADV）在臨床抗病毒、保肝、抗肝纖維化的作用。方法：將慢性肝炎、肝炎肝硬化患者分為兩組，阿甘定治療組和苦參膠囊治療組進(jìn)行比較。結(jié)果：阿甘定治療組HBV-DNA下降較快，轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰比例較高，ALT正常和纖維化指標(biāo)改善的效果都比較好。阿甘定對發(fā)YMDD變異的病例同樣有效。結(jié)論：口服阿甘定方便，抗病毒作用可靠，并能改善肝功能，抗肝纖維化，無相關(guān)抗藥性，耐受性和安全性良好，可作為臨床抗病毒的首選藥。

從2007年6月至2008年6月，臨床上使用阿甘定(阿德福韋酯／Adefovir dipivoxil／ADV )后，發(fā)現(xiàn)乙肝患者HBV -DNA很快下降并轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常。公認(rèn)拉米呋定和苦參素有較好的抗病毒作用，為進(jìn)一步研究阿甘定臨床療效，我們采用阿甘定或阿甘定聯(lián)用干擾素治療慢性乙型肝，并設(shè)立對照組對比觀察，重點觀察其抗病毒、保肝、抗肝纖維化效果。

1 資料與方法

1．1 資料來源

我院門診和住院的臨床診斷符合研究入組原則的98名患者。

1．2 一般情況

人組98例乙肝患者中男性86例，女性12例，最小年齡16歲，最大68歲，平均年齡34歲。治療組56例，其中慢性肝炎51例，肝炎肝硬化代償期5例，25例HBeAg陽性，3例發(fā)生YMDD 變異；對照組42例，其中慢性肝炎39例，肝炎肝硬化代償期3例，19例HBeAg陽性。

1．3 研究方法

采取隨機(jī)、對照、回顧方法。

1. 3 ．1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

按中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會于2005年聯(lián)合修訂《病毒性肝炎防治方案》的標(biāo)準(zhǔn)。

1．3．2臨床治療方案

治療組56例，其中41例(包括10例HBeAg陽性) 患者單用阿甘定(福建廣生堂藥業(yè)有限公司研制，國藥準(zhǔn)字H 20070198) 組(10mg／日) ，另15例HBeAg 陽性患者給予阿甘定聯(lián)合干擾素(迪恩安，遼寧衛(wèi)星生物制品研究所300萬u 或600萬U 肌肉注射，開始半月每日注射以后隔日注射)。對照組42例，其中30例(包括7例HBeAg陽性)單用苦參素膠囊(江蘇正大天睛藥業(yè)股份有限公司200mg3次／日)，另12例HBeAg 陽性患者用苦參素聯(lián)合拉米夫定葛蘭素史克(中國)投資有限公司生產(chǎn)100 mg／日。治療組和對照組所有病例均聯(lián)合保肝藥，肝功能改善后逐漸停用保肝藥，肝功正常后僅用抗病毒藥。

1．3．3觀察項目

將乙肝病毒e抗原( HBeAg)，HB-DNA，轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)，膽紅素升高，肝纖維化指標(biāo)：Ⅲ型前膠原( ⅢC )、IV型前膠原( Ⅳ C )、層粘蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)作為觀察指標(biāo)。每治療一個月復(fù)查一次HBV-DNA和肝功能，每3月復(fù)查一次HBeAg，肝纖維化指標(biāo)。

1．3．4檢測方法

HBV-DNA的檢測用中山大學(xué)安達(dá)基因股份有限公司生產(chǎn)的乙型肝炎病毒( H B V ) 核酸擴(kuò)增(PCR) 熒光定量檢測試劑盒HBeAg的檢測用北京北方生物技術(shù)研究所提供的乙型肝炎病毒e 抗原定量診斷試劑盒；肝纖維化指標(biāo)檢測用上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心生產(chǎn)的免疫分析試劑盒。

1．4 統(tǒng)計方法

采用χ²檢驗、Fisher，Exact Test。

2 結(jié)果

2．1HbeAg

在治療6個月時有效率依次為聯(lián)用干擾素組>單用阿甘定組>對照組，阿甘定對HBeAg陰轉(zhuǎn)用百分比分析似乎有效，聯(lián)用干擾素后效果似乎更好，但無統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05 。

2．2 治療組HBV-DNA

在治療早期就有應(yīng)答，治療1個月時半數(shù)以上的病例應(yīng)答，單用阿甘定組與聯(lián)用干擾素組療效相似P >0．05可能因為聯(lián)用干擾素組全都伴有HBeAg陽性有關(guān)，治療組治療6個月時就有90％的病例完全應(yīng)答對HBV-DNA的應(yīng)答與病毒滴度無明顯關(guān)系(P>0．05)，但與HBeAg有關(guān)，HBeAg陽性時其HBV-DNA應(yīng)答率低，HBeAg陰性時其HBV-DNA應(yīng)答率高。治療組HBV-DNA應(yīng)答率高于對照組(表1)P<0．001。

2．3 單用阿甘定組

對轉(zhuǎn)氨酶及黃疸早期生效6個月時全部復(fù)常，療效優(yōu)于對照組(表2)P<0．05 。單用阿甘定與聯(lián)用干擾素對肝纖維化改善似無明顯關(guān)系，但治療組對改善肝纖維優(yōu)于對照組(表2)P<0．05。治療組的肝炎肝硬化患者病情明顯改善，對照組的肝炎肝硬化患者病情大多穩(wěn)定，1例加重發(fā)展致失代償而死亡。

2．4療效與副反應(yīng)

發(fā)生YMDD變異的3例患者對阿甘定全部應(yīng)答。在口服阿甘定的所有病例中1例發(fā)生陣發(fā)性腹痛未停藥，繼續(xù)服藥一個星期后腹痛消失，1例有脫發(fā)現(xiàn)象其余未見任何不良反應(yīng)。

表1 治療組與對照組HBeAg、HBV-DNA療效比

組別	例數(shù)	治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰數(shù)			例數(shù)	治療后DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)
組別	例數(shù)	3m	6m	小計	例數(shù)	1m	2m	3m	6m	小計
治療組對照組	25 19	4 3	9 4	13^* 7	56 42	28 6	6 8	6 8	11 4	51^** 26

注：兩組比較，^* P>O．05；^**P< 0．001

表2 治療組與對照組肝纖維化與ALT療效比

組別	例數(shù)	治療后肝纖維化改善數(shù)			例數(shù)	治療后ALT正常數(shù)
組別	例數(shù)	3m	6m	小計	例數(shù)	1m	2m	3m	6m	小計
治療組對照組	56 42	13 7	21 12	34^* 19	56 42	26 11	21 13	6 9	3 2	56^* 35

注：兩組比較，^*P>0．05

3 討論

3．1阿甘定可有效使HBeAg轉(zhuǎn)陰

Marcellin等在用ADV治療結(jié)束時的HBeAg消失率及血清轉(zhuǎn)換率為27％和20％，我們單用時陰轉(zhuǎn)率達(dá)到30％，聯(lián)用干擾素后可提高血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率。我們的研究結(jié)果比文獻(xiàn)報道的要高，可能與我們的病例較少，和或同時使用抗炎保肝藥有關(guān)。

3．2 ADV一旦整合進(jìn)病毒DNA，就能起到鏈終止劑作用，使服用ADV者的HBV-DNA水平迅速下降，不反跳。Delmas J等報道阿德福韋能抑制共價閉合cDNA 擴(kuò)增，使HBV-DNA持續(xù)降低，在治療過程中具有快速持續(xù)的抗病毒反應(yīng)。Marcellin等用阿德福韋酯降低了血清的HBV-DNA水平，并使表面抗原轉(zhuǎn)化。我們的研究證明其效果顯著，也證明阿甘定對HBV-DNA有非常好的抑制作用。

3．3 阿甘定使血清ALT恢復(fù)正常

Marcellin等對慢性乙肝用阿德福韋酯治療48wk后，導(dǎo)致了顯著的組織學(xué)改善，使得轉(zhuǎn)氨酶水平正常化。我們的研究顯示ADV能有效的在抗炎保肝藥協(xié)助下使ALT恢復(fù)正常，對照組同樣使用抗炎保肝藥療效沒有治療組顯著。

3．4 YMDD 變異的病例對阿甘定全部應(yīng)答Delaney WE4th等研究YMDD變異的部分抵制，使對拉米夫定顯示出高水平抵制，然而阿德福韋是抵制這些變異的有效因子，Benhamou等以A D V治療HBV前C區(qū)或P和核心啟動子變異的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，療程12周。結(jié)果HBV -DNA水平下降3．59log10，3例ALT恢復(fù)正常H。ADV無相關(guān)的抗藥性及基因突變。

3．5 改善肝組織學(xué)表現(xiàn)(炎癥壞死和纖維化)對各階段乙肝患者有效，在HBeAg陽性和HBeAg 陰性的代償期肝病患者，乃至肝硬化患者，長期應(yīng)用安全有效。Marcellin等，也報道用阿德福韋酯治療48后，導(dǎo)致了顯著的組織學(xué)改善。Hadziyanms SJ等使用阿德福韋酯的患者大部分都降低了壞死性炎癥和纖維化活動忙。

3．6 阿甘定的毒副作用較輕

對腎臟沒有毒性。韋嘉等研究對阿甘定不良事件和安全性的分析顯示，國產(chǎn)阿德福韋酯片(阿甘定)在患者的耐受性、不良事件的發(fā)生率與其他已上市的同類藥物相似，耐受性和安全性良好。

阿甘定在同類產(chǎn)品中具有易吸收、純度高、質(zhì)量穩(wěn)定等三大優(yōu)勢，口服10mg／天，使用方便，療效確切，有很好的安全性，可作為首選的一線抗病毒藥藥物。

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