張定鳳

 

    近年來(lái)對(duì)乙型肝炎的治療有很大的進(jìn)展，具體表現(xiàn)為新的有效抗病毒藥物不斷涌現(xiàn)，而且各具特色，為徹底清除肝內(nèi)乙型肝炎病毒（HBV）提供了一些手段。此外由于對(duì)HBV引起慢性持續(xù)性感染機(jī)制逐步的深入了解，也為今后探索新的治療途徑找到新的切入口。但目前也遇到新的挑戰(zhàn)。

    1．如何消滅病毒持續(xù)感染？ 治療乙型肝炎的目的是消除肝內(nèi)病變，防止發(fā)展為肝硬化及肝癌。目前采用核酸類似物治療乙型肝炎，療程不當(dāng)停藥后易引起病情反跳，病毒重新活躍復(fù)制，主要和肝內(nèi)HBVcccDNA未清除有關(guān)。近來(lái)對(duì)慢性乙型肝炎自然過(guò)程中肝內(nèi)cccDNA演變的規(guī)律進(jìn)行了研究，乙型肝炎感染后康復(fù)過(guò)程中的cccDNA自然性清除包括免疫性細(xì)胞因子的非溶細(xì)胞性清除和特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)感染后肝細(xì)胞的清除。疾病過(guò)程中血清中HBVDNA水平變化和肝內(nèi)HBV DNA水平以及肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA水平大致相平行，但改變的幅度以血清中HBV DNA最為明顯，其次為肝內(nèi)HBV DNA，而肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA改變幅度最小，可能在HBV復(fù)制過(guò)程中，肝內(nèi)HBVDNA在肝細(xì)胞內(nèi)小循環(huán)過(guò)程中，少量HBV DNA可維持cccDNA的復(fù)制有關(guān)。最能反映肝內(nèi)cccDNA狀況的是肝組織學(xué)中肝細(xì)胞內(nèi)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗原(HbcAg)表達(dá)和血清HBsAg水平。血清乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性的慢性乙型肝炎血清HBV DNA和肝內(nèi)存儲(chǔ)器cccDNA水平最高，而HBeAg陰性的慢性乙型肝炎血清HBV DNA和肝內(nèi)cccDNA水平與HBsAg陽(yáng)性的HBV攜帶者相似，但兩者病情截然不同，主要的區(qū)別可能是兩者免疫狀態(tài)不同。采用拉米夫定治療慢性乙型肝炎1年后隨著血清HBV DNA下降，血清cccDNA也隨之下降，是否反映肝內(nèi)cccDNA下降還是肝外復(fù)制的結(jié)果尚難肯定，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)核酸類似物在顯著降低血清的同時(shí)，肝內(nèi)也有不同程度下降。隨著時(shí)間推移，肝細(xì)胞不斷更新，肝內(nèi)cccDNA才有可能逐步清除，由于肝細(xì)胞半壽命較長(zhǎng)，加上肝細(xì)胞在再生過(guò)程中有HBV再感染的可能性，所以費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)。采用核酸類似物治療若療程不足，病情和病毒都可以反跳，所以在目前情況下，延長(zhǎng)療程仍是一個(gè)重要的選擇。本期發(fā)表拉米夫定治療慢性乙型肝炎5年中血清轉(zhuǎn)換持續(xù)性的效果觀察，先后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其總轉(zhuǎn)換率為32.1%，轉(zhuǎn)換后用藥6個(gè)月，持續(xù)轉(zhuǎn)換率可達(dá)85.7%，但出現(xiàn)YMDD 變異者血清HBeAg轉(zhuǎn)換率和持續(xù)效果均相對(duì)較低。有人采用拉米夫定治療慢性乙型肝炎達(dá)8年，認(rèn)為HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、血清HBV DNA未測(cè)出率及肝功能復(fù)常率可達(dá)80%，但治療過(guò)程中出現(xiàn)YMDD變異者達(dá)70%，并出現(xiàn)反跳，其中5%病情加重，未出現(xiàn)肝硬化及肝癌。值得注意的是有人報(bào)道對(duì)拉米夫定長(zhǎng)期（3年）治療后，采用肝組織學(xué)隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)YMDD變異者，其肝組織學(xué)改變，肝細(xì)胞炎癥環(huán)死及纖維增生均較未出現(xiàn)YMDD變異者為重。所以采用核酸類似物長(zhǎng)療程治療宜選用不易產(chǎn)生耐藥性突變者為宜。目前所知，各種核酸類似物長(zhǎng)期使用后HBV均可產(chǎn)生選擇性突變因而發(fā)生耐藥，但產(chǎn)生耐藥性突變性幾率高低不等，本期報(bào)道了恩替韋的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)也已結(jié)束。其抗病毒活性較拉米夫定強(qiáng)，對(duì)拉米夫定產(chǎn)生變異者仍然有效，今后在臨床治療中有較好的前景，但在YMDD基礎(chǔ)上進(jìn)一步出現(xiàn)新的位點(diǎn)突變，仍可產(chǎn)生耐藥性。本期報(bào)道的泛昔洛韋抗HBV的活性較低，但由于其作用位點(diǎn)特殊，和恩替卡韋、阿德福韋相似，均作用于DNA多聚酶的引物而產(chǎn)生作用，而拉米夫定、二脫氧氟硫代胞嘧啶（FTC）干擾HBV DAN負(fù)鏈延伸，氟用阿糖尿嘧啶（FMAU）則干擾HBV DAN正鏈延伸，今后對(duì)于不同作用位點(diǎn)的核酸類似物聯(lián)合應(yīng)用是否有協(xié)同作用并減少耐藥性突變的發(fā)生，有待進(jìn)一步研究。

    目前對(duì)慢性乙型肝炎抗病素治療仍以HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為治療終點(diǎn)指標(biāo)之一，實(shí)際上達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，多數(shù)血清中仍為HBV DNA陽(yáng)性，肝內(nèi)cccDNA幾乎均為陽(yáng)性。伴有肝硬化者血清HBV DNA或肝內(nèi)cccDNA陽(yáng)性均有合并肝癌的可能性。有人采用干擾素長(zhǎng)期治療（18個(gè)月）慢性乙型肝炎60例，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率達(dá)58%，HBV DNA血清陰轉(zhuǎn)率達(dá)40%，僅血清早期并持續(xù)轉(zhuǎn)陰者未發(fā)現(xiàn)肝癌，血清轉(zhuǎn)換后血清仍持續(xù)或反復(fù)陽(yáng)性者中14%發(fā)展為肝癌。在兒童乙型肝炎用干擾素治療后隨訪1~4年，甚至出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換后，仍有患者血清HBV DNA仍為陽(yáng)性，認(rèn)為可能和其抗-HBs為IgG4有關(guān)。34例終末期失代償性肝硬化患者中34.5%為血清HBeAg陽(yáng)性，而血清HBV DNA陽(yáng)性率為25.8%，但在肝活體組織檢查發(fā)現(xiàn)均有嚴(yán)重活動(dòng)性病變，免疫組織化學(xué)檢測(cè)HBsAg均為陽(yáng)性，HbcAg也大多陽(yáng)性，所以對(duì)這些患者進(jìn)行抗病毒治療十分必要。潛隱性HBV感染見(jiàn)于HBsAg血清轉(zhuǎn)換的康復(fù)者，肝內(nèi)仍有少量cccDNA，但很少?gòu)?fù)制中間體，卻仍能發(fā)展為肝癌，其中多數(shù)合并肝硬化。所以對(duì)乙型肝炎引起的肝硬化患者，只要有活動(dòng)性病變存在，就宜進(jìn)行抗病毒治療，以防止病情發(fā)展或惡化成為肝癌。

 

     2．乙型肝炎的特異免疫治療是目前大家關(guān)注的焦點(diǎn)。核酸類似物治療后引起HBV DNA降低水平相似，但穩(wěn)定性不同，前者停藥后迅速反跳，顯然和機(jī)體特異免疫功能低下有關(guān)。乙型肝炎DNA疫苗在動(dòng)物體內(nèi)可引起較強(qiáng)的細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答，但在少數(shù)HBV攜帶者臨床試驗(yàn)中，雖然可引起特異免疫應(yīng)答，但對(duì)降低病毒復(fù)制的程度并不太理想。采用細(xì)胞因子作為佐劑來(lái)加強(qiáng)疫苗的免疫作用，已有不少報(bào)道。本期報(bào)道采用胸腺肽和干擾素的基因?yàn)樽魟�，證明也可以加強(qiáng)乙型肝炎疫苗的免疫效果，可能有一定的前景�？上�目前尚缺少和人體慢性乙型肝炎相類似的免疫耐受的動(dòng)物模型，畢竟小鼠的免疫應(yīng)答和臨床情況有很大的差距。關(guān)鍵在于對(duì)慢性乙型肝炎患者免疫耐受的機(jī)制尚不太了解，有人認(rèn)為和病毒負(fù)荷量過(guò)大、樹突狀細(xì)胞抗原呈遞作用缺陷、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞功能障礙、干擾素功能障礙等等，究竟哪一個(gè)是主要原因？另外比較自然康復(fù)和慢性化患者的免疫狀態(tài)的區(qū)別，在于前者常有較強(qiáng)的多特異性的細(xì)胞免疫，所以在DNA疫苗的抗擇和佐劑選擇上都有探索的余地。