肝纖維化特點(diǎn)及其潛在治療靶點(diǎn)

　　肝纖維化是可逆的，這一點(diǎn)已在多種慢性肝病患者和動物模型中獲得證實(shí)。其逆轉(zhuǎn)機(jī)制包括基質(zhì)降解與肌成纖維細(xì)胞（MFC）/肝星狀細(xì)胞（HSC）凋亡。影響肝纖維化的可逆性因素包括：①肝損傷和纖維化的時(shí)間；②瘢痕中細(xì)胞成分的含量和類型；③瘢痕交聯(lián)程度；④纖維化間隔的厚度；⑤基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其組織抑制劑（TIMP）間的平衡；⑥其他，如遺傳決定因素等。

　　肝纖維化的進(jìn)展受到遺傳因素的影響，一些單核苷酸多態(tài)性（SNP）與其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對SNP的研究可幫助識別新的疾病發(fā)生機(jī)制，也有助于對患者的管理和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

　　潛在的抗肝纖維化藥物的治療機(jī)制及靶點(diǎn)包括：①治療原發(fā)病；②減少組織損傷和促進(jìn)上皮修復(fù)；③阻斷MFC增生和血管新生；④阻斷MFC收縮；⑤拮抗促纖維化的細(xì)胞因子及信號；⑥促進(jìn)MFC凋亡；⑦刺激MMP活性（如應(yīng)用TIMP拮抗劑等）。

　　抗肝纖維化治療的獨(dú)特機(jī)遇和挑戰(zhàn)

　　全世界約有3億以上慢性肝病患者，尚無法滿足其大量的治療需求 。隨著對肝臟生理和病理機(jī)制的深入了解，研究者已發(fā)現(xiàn)大量值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)的潛在治療靶點(diǎn)及藥物。創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)可加速治療藥物的研發(fā)，已有大型醫(yī)藥企業(yè)致力于此。但相關(guān)臨床研究中尚存在以下幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)。

　　首先，慢性肝病有著長期天然史，非肝硬化患者的臨床試驗(yàn)不能依賴于臨床終點(diǎn)；其次，研發(fā)新的藥物需要較為漫長的時(shí)間（8.5——14年）和充足的資金；再次，在現(xiàn)有的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)中，仍須進(jìn)行肝活檢以判斷藥物療效，亟須有理想的生物標(biāo)志物及圖像檢測方法替代，以縮短試驗(yàn)周期。

　　抗肝纖維化治療研究的發(fā)展方向

　　理想的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)應(yīng)具有以下特征：①納入合適的治療人群；②選擇在疾病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的分子靶點(diǎn)；③采用可復(fù)制人類疾病特征的動物模型；④在人類肝臟中對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行廣泛驗(yàn)證；⑤應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證過的生物標(biāo)志物對藥物治療效果進(jìn)行早期、可信地解讀。

　　加速抗肝纖維化藥物的臨床轉(zhuǎn)化還須在以下幾個(gè)方面努力。第一，通過組織和體液分析，識別關(guān)鍵的病因相關(guān)決定因子及表現(xiàn)因子；第二，建立可復(fù)制人類疾病特征的動物模型；第三，揭示反映早期疾病活動性改變的生物標(biāo)志物；第四，開發(fā)無創(chuàng)和可常用的生物標(biāo)志物檢測技術(shù)和圖像技術(shù)；第五，在治療試驗(yàn)中引入理想的生物標(biāo)志物，從而在目前可能的時(shí)間間期內(nèi)獲得藥物治療有效或無意義的結(jié)論。

　　（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科作者根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科主辦的“肝纖維化發(fā)生機(jī)制、診斷與治療研討會”整理而來）

　　資料來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

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