北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室 莊輝 李彤

　　脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD,或steatosis)是一種臨床病理性肝臟損傷,其疾病譜廣,可表現(xiàn)為單純脂肪性肝病、脂肪性肝炎(steatohepatitis,SH),并可發(fā)展成肝纖維化和肝硬化。單純FLD的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性。一般正常肝臟的脂肪含量不超過5%,當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪含量超過肝濕重的5%,或肝組織學(xué)上每單位面積有1/3以上肝細(xì)胞脂肪變性時(shí),即為FLD。嚴(yán)重者肝內(nèi)脂肪含量可高達(dá)30%以上。SH是FLD的進(jìn)一步發(fā)展,組織病理學(xué)上表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性并伴有壞死性炎癥,主要分布于肝小葉內(nèi),可有或無肝纖維化和Mallory透明變性。

　　引起FLD的原因有多種,但主要分為兩大類:(1)與飲酒有關(guān)的酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD);(2)與飲酒無關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。兩者的肝組織病理學(xué)特征相似。NAFLD常與肥胖、2型糖尿病(非胰島素依賴)、高脂血癥(單項(xiàng)或兼有)、藥物、肝毒性物質(zhì)、胃腸道外科手術(shù)及一些代謝性和遺傳性疾病引起的脂肪變性(有或無肝炎)、病毒性、自家免疫性、代謝性和遺傳性肝病等有關(guān)。

　　通常脂肪本身不直接損傷肝臟,但在多數(shù)情況下,FLD是一些更為嚴(yán)重的疾病發(fā)生和發(fā)展的“信號(hào)”,是人體代謝紊亂的早期指征,如不及早發(fā)現(xiàn)和治療,可進(jìn)一步發(fā)展為SH、肝纖維化和肝硬化。一項(xiàng)對(duì)28例非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)病人為期9年的隨訪研究表明,54%患者病情穩(wěn)定,4%有所改善,43%發(fā)展為肝纖維化或肝硬化,其中1例為肝癌。NAFLD是非飲酒者發(fā)生肝硬化的重要原因之一。在無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高者中,在排除肝病的其他原因后,42%～90%是由NAFLD所致,是供血員ALT異常的常見原因。據(jù)西方國(guó)家統(tǒng)計(jì),NAFLD可使50歲以下患者的壽命縮短4年,使50歲以上患者的壽命縮短10年。

　　近年來,FLD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),嚴(yán)重影響人民健康。如FLD患者能及時(shí)治療,則其肝細(xì)胞有可能恢復(fù)正常的形態(tài)和功能。同時(shí),FLD與人們的生活方式有關(guān),改變生活方式可使FLD逐漸恢復(fù)。因此,了解FLD的流行病學(xué)及其防治原則具有重要意義。

　　一、流行病學(xué)

　　不同種族和不同年齡組男女均可發(fā)生FLD。據(jù)報(bào)道,25%的美國(guó)人患FLD。對(duì)日本沖繩島2574名居民的調(diào)查表明,FLD流行率為14%,而長(zhǎng)崎縣810名老年男性和1 273名老年女性中,正常體重組(體重指數(shù)BMI<26.0 kg/m²)男女的FLD流行率分別為3.3%和3.8%;肥胖組(BMI326.0 kg/m²)為21.6%和18.8%。我國(guó)一般人群的FLD流行率與世界其他國(guó)家和地區(qū)相仿,北京報(bào)道818名健康體檢者中FLD流行率為18.3%;浙江省紹興市調(diào)查11 372名健康體檢者的FLD流行率為9.58%,江西貴溪647名45歲以上體檢者中,FLD流行率為23.8%。

　　肥胖程度與NAFLD流行率及其病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。肥胖人群的NAFLD流行率較一般人群高6.4倍。肥胖和2型糖尿病可使NAFLD的流行率上升,并加重NAFLD的嚴(yán)重程度。即使是對(duì)體重指數(shù)正常者,軀干肥胖也是NASH的重要危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道,各國(guó)一般人群的NAFLD流行率為10%～24%,但在肥胖者中其流行率高達(dá)57.5%～74%。一般兒童的NAFLD流行率為2.6%,肥胖兒童則增至22.5%～52.8%。據(jù)估計(jì),在美國(guó)肥胖人群中2/3有脂肪變性,19%為NASH;在2型糖尿病患者中1/3有NAFLD。顯然,這些數(shù)字是低估的,因許多NAFLD患者并無肥胖和糖尿病,且在兒童和青少年中NAFLD正在上升。近10～15年來,在美國(guó)和其他發(fā)達(dá)國(guó)家,由于各年齡組人群肥胖和糖尿病患者明顯增多,NASH流行率也在上升。

　　美國(guó)和加拿大報(bào)告,在肝活檢的病人中NAFLD的流行率為7～11%;但日本肝活檢的病人中NAFLD流行率僅為1.2%。臨床上60%～83%的NAFLD病人是女性。范建高等對(duì)265例B超和/或CT確診的FLD患者進(jìn)行臨床病例分析,其中NAFLD占92.8%, 而AFLD僅占7.2%,提示我國(guó)FLD患者中以NAFLD為主。

　　FLD流行率有隨年齡增長(zhǎng)而上升趨勢(shì)。何江等對(duì)11 372名健康體檢者的調(diào)查表明,20～29歲年齡組FLD流行率為2.37%,30～39歲、40～49歲和50歲以上各組FLD流行率分別為5.46%、12.43%和24.46%。趙喜桂等對(duì)湖北大學(xué)教師健康狀況調(diào)查發(fā)現(xiàn),40歲以下、40～50歲和50歲以上各年齡組FLD流行率分別為2.33%、9.09%和16.28%,與國(guó)外報(bào)告相似。

　　但近年來FLD的患病年齡有低齡化趨勢(shì)。美國(guó)一項(xiàng)最新的調(diào)查表明,一般兒童的NALFD流行率為2.6%的,但肥胖兒為22.5%～52.8%。兒童發(fā)生FLD主要與肥胖有關(guān)。近年來隨著生活水平的改善,我國(guó)兒童的物質(zhì)生活條件日益提高,越來越多的兒童攝入大量含高熱量食品,缺乏鍛煉,據(jù)估計(jì),我國(guó)城市男孩超重和肥胖者超過了12%。一項(xiàng)調(diào)查顯示,我國(guó)北方一座港口城市的肥胖兒中90%并發(fā)FLD。

　　但無肥胖、無糖尿病及血脂正常者也可患NAFLD。在144例肝活檢確診為NASH病人中,29％為非肥胖、非糖尿病和血脂正常的患者。一次以人群為基礎(chǔ)的研究表明,B超檢查有NAFLD病人中,16.4%無上述危險(xiǎn)因素。

　　在不同職業(yè)人群中FLD的流行率不同,這可能主要是由不同職業(yè)人群生活方式的差別引起的。何江等調(diào)查了3個(gè)人群共計(jì)11372名,體檢發(fā)現(xiàn)FLD流行率以機(jī)關(guān)職員最高(12.09%),其次為飲食服務(wù)業(yè)人員(9.44%),工人最低(7.11%),差異有高度顯著性(P<0.01)。上海的一項(xiàng)調(diào)查顯示,1 000余名滬上"白領(lǐng)族"中FLD流行率為12.9%,但大慶油田化工總廠4 100名職工(以工人為主)中,僅5.51%患FLD。

　　二、FLD的主要危險(xiǎn)因素

　　肝臟是脂類代謝的主要器官,任何可干擾脂類的消化吸收、運(yùn)輸、分解和合成代謝,均可使脂肪在肝臟中過量積累,從而引起FLD。AFLD的誘因是大量飲酒;NAFLD的病因主要為肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、藥物、營(yíng)養(yǎng)不良和遺傳缺陷等。

　　(一)酒精

　　肝臟是酒精代謝的主要器官,飲酒后,90%的酒精在肝臟中轉(zhuǎn)化成乙醛,而乙醛對(duì)肝細(xì)胞有毒害作用。據(jù)統(tǒng)計(jì),嗜酒者的AFLD流行率為57.6%。AFLD的發(fā)生與飲酒量和飲酒持續(xù)時(shí)間有直接關(guān)系,而與酒的種類關(guān)系不大。引起肝損傷的酒精飲用量因人而異,女性比男性對(duì)酒精更敏感。據(jù)估計(jì),如每日飲用酒精量在80g以下,一般不會(huì)發(fā)生AFLD;如每日飲酒80～160g,則其AFLD發(fā)病率增長(zhǎng)5～25倍;若每天進(jìn)300g酒精,則8天后即可出現(xiàn)AFLD。如不禁酒,AFLD較NAFLD更易引發(fā)肝纖維化和肝硬化。據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)估計(jì),男性平均每天飲用80g酒精,可能在10年內(nèi)發(fā)生肝硬化;而女性消耗同樣量的酒精,有可能在5年內(nèi)就發(fā)生肝硬化。一項(xiàng)為期11年的研究顯示,平均每年有12% AFLD患者發(fā)生肝硬化。

　　(二)肥胖

　　許多研究表明,肥胖是引起NAFLD的最主要原因之一。有調(diào)查表明,肥胖癥患者有9%～26%發(fā)生FLD,在NAFLD病人中,40%～100%為肥胖癥患者。卞金陵等^[15]報(bào)告,在32名35～65歲FLD患者中,有30名(94%)為肥胖癥患者(BMI>24 kg/m²)。肥胖也是兒童發(fā)生FLD的主要誘因。意大利Bellentani等報(bào)道,健康對(duì)照組的FLD流行率為16.4%,單純飲酒者組(>60g酒精/天)為46.4%,單純肥胖病人組為75.8%,肥胖伴飲酒者組FLD的流行率高達(dá)94.5% (見圖1)。

　　　　　　　　　　圖1 酗酒、肥胖與脂肪性肝病(FLD)發(fā)病的關(guān)系

　　由圖1可見,飲酒組的FLD較對(duì)照組高2.8倍,肥胖組較對(duì)照組高4.6倍,肥胖伴飲酒組則增加5.8倍。肥胖使飲酒者FLD發(fā)生率增加2倍(P<0.001),但飲酒僅使肥胖者FLD發(fā)生率增加1倍(P=0.0053)。這一結(jié)果顯示,肥胖比飲酒更能導(dǎo)致脂肪在肝臟積累,并引發(fā)FLD。以體重指數(shù)(BMI)大于30為肥胖的指標(biāo),美國(guó)成年男女的肥胖流行率分別為20%和25%。隨著人民生活水平的提高,在我國(guó)一般人群中超重和肥胖的人數(shù)也明顯增加。2001年6月中國(guó)人群肥胖與疾病危險(xiǎn)研討會(huì)提出中國(guó)成人體重指數(shù)分類的建議如下:18.5～23.9kg/m² 為適宜;24.0～27.9kg/m² 為超重;28.09kg/m² 為肥胖,如按此標(biāo)準(zhǔn)推算,目前我國(guó)超重者至少為2～3億人,肥胖者至少3000～4 000萬人。我國(guó)人群肥胖率情況見表1。

　　　　　表1 我國(guó)人群肥胖率情況

調(diào)查年份 　　調(diào)查人群數(shù) 　　肥胖>5%人群數(shù)
　　　　　　　　　　　　　　男性 　　女性
80年代初 　　　　　10 　　　　0 　　　1
90年代初 　　　　　14　　　　 0 　　　4
90年代末 　　　　　15 　　　　5　　　 9
2000年城市7～18歲人群 　　　　10 　　 5
與1995年比較上升 　　　　　　1.7倍 　1.6倍
16年間9組中年人群肥胖率增加 　137% 　95%
北京市35～59歲人群1998年肥胖率 50%～60%

　　(三)糖尿病

　　90% 糖尿病例屬于II型糖尿病,II型糖尿病是NAFLD的常見病因。據(jù)報(bào)道,在NASH病人中,34%～75%有非胰島素依賴型糖尿病和高血糖癥。墨西哥一項(xiàng)有97個(gè)志愿者參加的研究表明,肝活檢NAFLD發(fā)生率為10.3%,在糖尿病患者中為18.5%,在非糖尿病患者中為7.1%。許多II型糖尿病患者的體重超重或有肥胖癥,II型糖尿病伴有肥胖更易引發(fā)FLD。Wanless在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn),在22例FSH病人中有20例為肥胖、糖尿病或兩者兼而有之。

　　(四)病毒性肝炎

　　慢性病毒性肝炎是我國(guó)常見的肝病,其病理改變之一是肝臟的脂肪變性。已知HBV和HCV感染可引起FLD。黃鋼等報(bào)道,在69例NAFLD患者中,HBsAg和抗-HCV陽(yáng)性率分別為36.23%和11.59%,總感染率為47.83%;而138名健康對(duì)照組的陽(yáng)性率分別為12.32%、1.45%和13.77%,說明NAFLD伴有HBV或HCV感染現(xiàn)象較為普遍。據(jù)報(bào)道,肝活檢發(fā)現(xiàn)感染HCV的病人中,50%伴有FLD;慢性HCV感染引起的FLD與HCV感染誘發(fā)β低脂蛋白血癥有關(guān),這種相關(guān)性在基因型3a 型HCV感染者中最為明顯。Rubbia-Brandt等報(bào)道,基因3型HCV感染與FLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān);FLD嚴(yán)重程度與血清中HCV RNA的水平無關(guān),而與肝細(xì)胞中的HCV RNA水平呈正相關(guān)。

　　(五)其他

　　除上述主要危險(xiǎn)因素外,NAFLD的發(fā)生還與下列因素有關(guān):(1)高脂血癥,如高甘油三酯血癥患者的FLD流行率為60%～80%;高膽固醇者也易發(fā)生FLD;(2)影響脂肪代謝的化學(xué)品和藥物,如治療腫瘤的氨甲蝶呤、驅(qū)腸蟲藥四氯化碳、抗心絞痛藥胺碘酮、四環(huán)素族藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、強(qiáng)的松和雌激素等;(3)先天性遺傳缺陷,如糖原或半乳糖代謝缺陷、膽甾醇酯酶缺陷和無β脂蛋白血癥等;(4)營(yíng)養(yǎng)不良也可引起FLD,主要發(fā)生在蛋白質(zhì)供應(yīng)不足或吸收不良者。

　　四、FLD的預(yù)后調(diào)查

　　NAFLD預(yù)后主要取決于肝活檢所示肝損傷的嚴(yán)重程度。5次不同的隨訪研究表明,257名非NAFLD患者中,平均隨訪3.5～11年并作肝穿檢查,28%肝臟損傷有進(jìn)展,59%無變化,13%肝損傷恢復(fù)或改善。有些病例由脂肪變性發(fā)展到NASH,甚者為肝纖維化或肝硬化。在隨訪期間共26例(10.1%)死亡,其中2例(0.8%)死于與肝病有關(guān)疾病,包括1例(0.4%)為肝細(xì)胞癌。因此,有些NAFLD病人預(yù)后良好,另一些則發(fā)展成肝硬化或肝癌。單純脂肪變性的患者一般預(yù)后良好,但NASH或更嚴(yán)重的肝纖維化患者預(yù)后較差。一次調(diào)查表明,僅肝活檢有壞死性炎癥的患者發(fā)展為肝纖維化。一次隨訪期平均為8.3年的調(diào)查表明,肝病相關(guān)疾病是NAFLD患者第二位常見死因,僅次于肝癌死亡。有NASH患者死于肝病者多于無NASH者,這可能與NASH患者中肝硬化比例較高有關(guān)。

　　五、防治原則

　　FLD是由多種病因引起的并與生活方式密切相關(guān)的疾病,因此,控制FLD,應(yīng)貫徹預(yù)防為主的原則,在治療中應(yīng)針對(duì)不同病因控制原發(fā)病或相關(guān)病因,做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。防治FLD的一般原則如下:

　　(一)加強(qiáng)健康教育

　　近年來我國(guó)人民的生活水平有了大幅度提高,但許多人缺乏正確的健康觀念和衛(wèi)生保健知識(shí),存在不健康的生活方式和不良的生活習(xí)慣。上海"白領(lǐng)"的FLD流行率高,可能與白領(lǐng)的生活水平相對(duì)較高,體力消耗又相對(duì)較少,且常有的過量攝食、進(jìn)零食、吃夜宵等不規(guī)律的飲食方式有關(guān)。李航等報(bào)道,經(jīng)B超檢查無FLD的45～65歲248名干部分為健康教育組和不進(jìn)行健康教育對(duì)照組,健康教育內(nèi)容包括改變不良生活習(xí)慣、合理膳食、少飲酒、有規(guī)律作息和經(jīng)常鍛煉,教育的方式包括聽課、發(fā)健康教育材料、施行自助餐式配餐和每周2～3個(gè)下午進(jìn)行體育活動(dòng)。結(jié)果一年后教育組157人中,15.92%(25/157)發(fā)生FLD,而對(duì)照組91人中,26.37%(24/91)發(fā)生FLD,顯示健康教育對(duì)預(yù)防FLD有效果。

　　(二)對(duì)癥治療

　　戒酒是治療AFLD關(guān)鍵。單純性AFLD在戒酒后2～4周,肝腫大和一些異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可恢復(fù)正常。

　　對(duì)肥胖癥引起的FLD,減肥一般可以取得較好的療效。但值得注意的是,體重驟然下降可能引起FLD加速發(fā)展,因此,應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下減肥。

　　糖尿病和病毒性肝炎引起FLD,在積極治療和控制原發(fā)病的基礎(chǔ)上,一般可有效控制FLD的發(fā)展。

　　(三)控制飲食,加強(qiáng)鍛練,培養(yǎng)良好的生活方式

　　1. 合理膳食,即在總熱量足夠的條件下,控制高能量、高糖、高脂肪飲食,但每日三餐膳食搭配要合理,做到營(yíng)養(yǎng)平衡。具體要求是:(1) 每天應(yīng)攝入80～100克蛋白質(zhì),因足量蛋白質(zhì)能幫助清除肝內(nèi)脂肪;(2) 每天攝入充足的蔬菜和水果,以保證體內(nèi)的維生素與食物纖維需求;(3) 采用少油或無油的烹調(diào)方式,以蒸、煮、燴、拌等為主;(4) 應(yīng)經(jīng)常吃些粗糧,限制脂肪類食品,不吃或少吃甜食。

　　2. 三餐有規(guī)律,少吃零食和夜宵。

　　對(duì)由肥胖、糖尿病和高脂血癥引起的FLD患者,應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻懢?鍛練強(qiáng)度以心率為標(biāo)準(zhǔn),20～30歲者要達(dá)到130次/分,40～50歲者為120次/分,60～70歲者為110次/分,每次持續(xù)10～30分鐘,每周保持3次以上。健康者也應(yīng)堅(jiān)持鍛煉,以預(yù)防FLD的發(fā)生。

　　3. 保持心情開朗和注意勞逸結(jié)合。

　　4. 停止使用可引起FLD的藥物。

　　(四) 藥物治療

　　目前尚無治療FLD的特效藥物。雖然報(bào)告某些藥物有效,但尚需作進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。目前市場(chǎng)上有不少所謂“降脂保肝藥”, 其中有些藥物副作用較大,有些則只適用于由某種病因引起的FLD,因此,不要輕信社會(huì)上錯(cuò)誤的廣告宣傳,一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥。

　　(五)肝移植治療

　　終末期FLD可作肝移植,但易復(fù)發(fā)。