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多囊卵巢綜合征(polycystie ovary syndrome，PCOS)，是最常見的內分泌紊亂性疾病之一，它影響到約5%~10%的育齡期婦女并且是構成婦女不孕的最常見的原因 。主要臨床特點是雄激素過多和卵巢的多囊性改變。臨床表現包括月經失調，高雄激素血癥和肥胖。這種疾病不僅影響女性的生殖健康，還影響全身的糖脂代謝。在PCOS的患者中，影響成功妊娠的因素包括無排卵，高流產風險和孕晚期的并發癥。PCOS患者肥胖發生率也很高，研究表明肥胖對生育能力有一定的影響。而胰島素抵抗的出現，增加了PCOS患者2型糖尿病的風險。

2003年由歐洲生殖醫學學會修訂的PCOS的鹿特丹診斷標準為：卵巢呈多囊性改變，高雄激素血癥的臨床和生化指標，無排卵。符合以上3條的其中兩條即可診斷。盡管在過去幾年診斷標準得到了統一，但在對不孕的治療方面，標準的統一仍有待確立。近來，塞薩洛基尼生殖醫學工作小組的報告對與PCOS有關的不孕癥的治療達成了新的共識：改善生活方式，排卵誘導治療，胰島素增敏因子，外科治療，及輔助生殖技術的應用。

一、非藥物療法

1.生活方式的改變：生活方式的改變必須放在首位，特別是體重指數＞28kg/m²的時候。肥胖與排卵、流產、及妊娠后期并發癥(如子癇前期和妊娠期糖尿病)的聯系密切。肥胖是PCOS的常見癥狀，致使人體缺乏或延遲對不同治療的反應性，減重能夠逆轉與PCOS相關的激素紊亂，提高了血漿性激素結合球蛋白(SHBG)的濃度以及降低胰島素和雄激素水平，從而提高排卵和妊娠率。減少初始體重的5%~10%就能夠使卵巢功能重建。肥胖的治療包括改變生活方式(節食和鍛煉)和內外科治療。這些治療必須在懷孕之前進行并且不能夠與生殖治療相結合。

2.控制飲食：減重必須控制熱量的攝入。對于PCOS伴有胰島素抵抗的肥胖患者，推薦減少糖類的攝入。對PCOS患者不同節食效果的比較研究表明，不同的飲食模式在減重或重建排卵的結果中沒有顯著差異。2005年，Reaven指出低脂飲食能降低高胰島素血癥，從而提高新陳代謝的效能。

3.運動：對于短期的飲食療法來說，不同的飲食方式并沒有發現顯著的差異。所以建議PCOS患者多進行體育鍛煉。體育鍛煉可以有效降低體重，對不孕癥的治療起到輔助作用。充分鍛煉身體與減少不孕癥患者的無排卵周期密切相關。一些研究試圖建立一系列的運動療法來幫助PCOS的肥胖患者減重，但往往受到限制。Moran等指出，飲食治療和體育鍛煉聯合應用才能更有效地治療疾病。

二、藥物治療

1.克羅米芬：克羅米芬是雌激素對抗藥，能夠通過抑制負反饋來增加循環中卵泡刺激素的濃度，從而誘導PCOS患者的卵泡發育和排出。對于PCOS患者，克羅米芬是促排卵治療的首選，因為克羅米芬經濟實惠，使用方便，不良反應低，并且不需要監測。從周期的第2~5天開始，計量為50mg/d，服5天。計量最多可增加到150mg/d，不超過美國食物和藥物管理局建議的750毫克/周期，可以連服6個周期。克羅米芬的應用指征是無排卵，卵泡刺激素水平正常的PCOS患者，但是對體重指數＞30kg/ m²和大齡患者有一定的限制。Legro等發現體重指數＞30kg/ m²和體重指數＜30kg/m²的患者在使用克羅米芬后妊娠率有很大的差異。使用克羅米芬周期排卵率可達70%~80% ，但周期妊娠率只有不到22%。這些結果的不同可能是因為克羅米芬的抗雄激素作用。克羅米芬導致多胞胎率＞10%，也會增加卵巢過度刺激綜合征的發生。研究顯示超聲監測對提高妊娠率并沒有產生確切的效果；因此，在實踐中一些機構僅僅監測了第1個周期，就根據患者對藥物的反應去調整劑量。

2.聯合療法：克羅米芬加二甲雙胍。一項隨機研究發現兩種藥物聯合應用時，妊娠率高于兩種藥物單獨使用。使用克羅米芬時，妊娠率和活產率高于單獨應用二甲雙胍，而兩者有相似的不良反應。其他研究發現了二者聯合用藥的好處，然而，他們沒有提供妊娠率的數據并且這樣的研究只是一小部分。當前，沒有任何研究把二甲雙胍作為PCOS婦女促排卵的基本治療藥物。使用胰島素增敏劑治療PCOS還沒有得到廣泛的認同，但是對于那些伴有胰島素抵抗和肥胖的患者而言是可以用的。如果有必要使用，二甲雙胍是首選的胰島素增敏劑，并且二甲雙胍已經取得了比使用安慰劑更好的效果。對于父母有明顯的高胰島素血癥的患者，目前二甲雙胍也是選擇之一。二甲雙胍的使用是為了改善PCOS患者的相關疾病(胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常和心血管的疾病)它本身并不能誘導排卵，而聯合克羅米芬使用比安慰劑優越。二甲雙胍在降低流產率和改善妊娠結局上還存在疑問；基于這個原因，孕期的使用劑量還不明確。

3.胰島素增敏劑：胰島素抵抗在人群中的發病率約為10%~25%。目前這種癥狀，連同高胰島素血癥，出現在相當數量的PCOS患者中。一些研究者只把PCOS中的胰島素抵抗與肥胖聯系起來。Acien報道，約10%無肥胖的PCOS患者出現胰島素抵抗。在肥胖患者中，體重減低使胰島素靈敏度的增加，從而控制高胰島素血癥和重建排卵，而由于大幅度減重的困難，用藥來促排卵和促使懷孕便成了主要治療PCOS不孕癥的方法。

胰島素增敏劑，作為肥胖PCOS女性的治療藥物，能降低雄激素水平，促排卵，并且避免早期流產的發生。二甲雙胍能降低總睪酮值并增加性激素結合球蛋白的水平，使游離睪酮的指數下降。藥物的不良反應包括胃腸功能紊亂，主要是腹瀉，當劑量減少或與飯同食的時候腹瀉加重。最嚴重的不良反應是乳酸中毒。其他常用的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮和匹格列酮，此類藥物在促排卵方面很有效，其顯效的主要標志是提高肌肉對葡萄糖的利用率，以降低胰島素抵抗。

Legro的研究表明與克羅米芬相比二甲雙胍存在缺點。而在體重指數＞35kg/m²時，二甲雙胍和克羅米芬聯合使用才能改善這個缺點。對排卵、受精、懷孕及活產率進行評估時，克羅米芬似乎優于二甲雙胍。目前為止并沒有充分的科學證據證明二甲雙胍的有效性，因此目前二甲雙胍不會成為PCOS患者和不孕癥患者的一線治療藥物。盡管二甲雙胍在孕期服用是安全的，但還是建議停藥，因為沒有能夠證明其安全性的可靠依據存在 。

4.促性腺激素及GnRH類似物：當證實PCOS患者對克羅米芬抗藥時，第2種可能的治療方案是使用外源性促性腺激素。促性腺激素的作用機制是誘導排卵，通過對卵泡刺激素(FSH)的控制，維持和刺激優勢卵泡生長。促性腺激素的主要缺點是可同時刺激多個卵泡發育，因而增加了卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndroml，OHSS)和多卵受精的風險。因此在建立周期前幾個月需要使用避孕藥來降低這些風險，在PCOS婦女周期開始前，聯合使用二甲雙胍4~6周，可減少卵泡募集 。

通常FSH的劑量是每天150IU，而為了降低卵泡過度刺激的風險，FSH的劑量可減少到每天37.5~75.0IU。促性腺激素推薦的最長使用周期是6周。在與PCOS有關的不孕癥治療上，提出了減量與增量這兩項方案。增量方案以最小劑量開始，隨著卵泡刺激的減少而加量。使用超聲監測如果每次卵泡均未如預期一樣增長50%，在1周后修改方案。療程通常為7~14天。減量方案是以推薦的最大劑量開始，到卵泡刺激出現時減量。每次更改方案，劑量便減到50%。這兩種方案更易于避免過度刺激和多胎妊娠發生。然而，近期的研究證實逐步增量的治療方案對患者來說更安全。采用增量治療方案，排卵率達70% ，受孕率達20% ，多胎妊娠降低了5.7%。

為提高排卵率，提出了促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和促性腺激素聯合使用的方案。LH能促進卵泡成熟，并避免自然排卵的提前。而他的缺點是高濃度的LH水平與流產率的上升有關。目前，由于研究證明具有這個缺點，而不能很好地證實這種方案的效能。為避免過度刺激和多胎妊娠，在使用促性腺激素治療時卵泡監測是必不可少的。禁用的標準還沒有明確。最近的研究顯示，無兩個以上＞14mm的卵泡，僅僅是3~4個的10mm的卵泡，即為顯效的周期。當血雌二醇水平超過2500pg/ml時，需要嚴格的控制。

5.來曲唑：來曲唑是一種3代芳香化酶抑制劑(AI)，目前多被用作乳腺癌婦女使用的他莫昔芬的替代物。來曲唑通過抑制下丘腦-體軸分泌雌激素，從而增加GnRH和FSH的分泌。能使PCOS女性的芳香酶相應的減少，來降低卵泡負擔從而促進排卵。他的選擇作用阻滯外圍通路來降低雌激素的數量，從而使垂體產生正反饋，增加FSH，優化排卵。來曲唑的優點是避免子宮內膜上的外源性抗雌激素作用，從而刺激單個卵泡生長。芳香酶抑制劑被提出作為可供選擇的一種治療方法，由于其作用的可選擇性僅在性激素水平上起作用，而不是影響其他器官，從而避免了不良反應的產生。來曲唑2.5~5.0mg用5天，當卵泡直徑≥18mm2時，使用FSH(PCOS患者的正常劑量)和人絨毛膜促性腺激素(HCG，10000IU)。目前公認的來曲唑的半衰期是45h，完全消除需要17天。近期有研究表明，應用來曲唑治療后妊娠率可達到23.39%(87例/372例)，而流產率僅為13.80%(12例/87例)，與應用重組人促卵泡激素及CC聯合重組人促卵泡激素相比效果最好。在治療方案的選擇上，AI能夠替代克羅米芬用做PCOS和那些對常規治療不顯效患者的一線治療藥物。但對來曲唑用于輔助生殖還缺乏足夠的科學證據。

三、其他療法

1.體外受精技術：使用體外受精技術，是不孕的PCOS婦女最后的選擇。PCOS患者無排卵并不是應用體外受精(試管嬰兒)技術的指征。只有在使用克羅米芬，促性腺激素，來曲唑都失敗時再建議采取體外受精。2006年發表的對PCOS婦女使用常規試管授精結果的薈萃分析表明，患PCOS的婦女無排卵周期會更多，促排卵周期也明顯變得更長。有證據表明，之前使用二甲雙胍有提高妊娠率，同時減少OHSS的作用。OHSS是試管受精技術中最主要的并發癥，并且這種并發癥在PCOS患者中發生率更高。目前還沒有避免OHSS的治療方法，因此通過監測來控制癥狀的同時避免并發癥的發生。PCOS患者使用體外受精技術同非PCOS患者一樣成功，這就意味著PCOS并不影響胚胎種植。

2.外科技術：傳統的手術技術是利用高頻回路或激光進行卵巢雙側楔形切除術。盡管這個手術具有侵蝕性，但也被廣泛的應用，而目前已不再被廣泛用于PCOS患者的治療。現在多用腹腔鏡來做卵巢造孔術。最近報道表明，腹腔鏡手術指征包括克羅米芬抗藥，LH亢進的患者，或患者有行動不便，居住地遠離市中心。當6個月的治療失敗，就可以將其作為最后的手段 。這些技術中存在的隱患是對卵巢的影響和損害程度。因此，不推薦以此用作預防OHSS。另外，如出現雙側輸卵管積水時，可以行雙側輸卵管切除術的同時，進行輔助生殖技術，而在PCOS患者中，這樣的病例不常見。總之，腹腔鏡手術是一種積極的選擇，并且被用于一些特別的患者。

四、小結

PCOS患者臨床表現多樣，因此，要根據是否有孕育愿望來選擇不同的治療。但不管采取怎樣的治療，生活方式的改變是治療工作和重建排卵的基礎。減肥是改善生活方式的關鍵，盡管體育鍛煉很重要，但減肥的關鍵是減少卡路里的攝人，這個觀點也已經被證實。下一步就是對有妊娠愿望的患者進行誘導排卵治療。對于PCOS的婦女首選克羅米芬。還有很多可能的替代治療：促性腺激素，芳香酶抑制劑等。缺點是他們的臨床效能及優越性缺乏科學證據。而越來越多的隨機臨床試驗正在研究證明治療方法之間的顯著差異。總之，PCOS導致的不孕癥可以通過有效地誘導排卵來達到平衡。治療方案的選擇應從整體到個別，剛開始不使用激素替代治療來誘發排卵而是為未來妊娠準備最好的體質。

(閆曉明，孟小鈺，多囊卵巢綜合征不孕患者的當前治療趨勢[J]醫學研究雜志2012年8月第41卷第8期：5-7)

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