制造商

 

三共

 

 

性狀  

 

 

    奧美沙坦酯的化學名稱 ：2,3-二羥基-2-丁烯基 4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-丙基-1-[對-(鄰-1H-四唑-5-苯基)芐基]咪唑-5-羧酸酯，環(huán)2,3-碳酸。分子式 ：C₂₉H₃₀N₆O₆，分子量 ：558.59。
本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

 

 

藥理作用  

 

 

    在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激酶II）的催化下，血管緊張素I（Ang I）轉(zhuǎn)化形成血管緊張素II（Ang II）。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。

    奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素II 1型受體（AT₁）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT₁受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨立于Ang II合成途徑之外。奧美沙坦與AT₁的親和力比與AT₂的親和力大12500多倍。

    利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關性尚不清楚。

    對血管緊張素II受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對腎素分泌的負反饋調(diào)節(jié)機制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素II濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

    臨床研究 7個安慰劑對照、給藥劑量范圍為2.5-80 mg、療程為6-12周的臨床試驗，總共研究了2693例原發(fā)性高血壓患者（2145例服用奧美沙坦酯，548例服用安慰劑），證實每日1次奧美沙坦酯可降低舒張壓和收縮壓，血壓峰值和血壓谷值都有統(tǒng)計學意義的顯著性降低。奧美沙坦酯的降壓作用與劑量呈相關性。每日20 mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約10/6 mmHg ；每日40 mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約12/7 mmHg。

    每日1次口服奧美沙坦酯片，降壓效果可維持24小時，收縮壓和舒張壓下降的谷-峰比值在60-80%。降壓作用在1周內(nèi)起效，在2周后達到明顯的效果。并可在長達1年的治療中維持相同的降壓效果，且不會出現(xiàn)耐藥。停藥后不出現(xiàn)血壓反跳。年齡和性別并不影響奧美沙坦酯的降壓作用。奧美沙坦酯與氫氯噻嗪合用可增強降血壓效果。

 

 

藥代動力學  

 

 

    無論奧美沙坦酯單次口服給藥（最大劑量至320 mg）或多次口服給藥（最高劑量可至80 mg/次），奧美沙坦均呈線性藥代動力學特性。在3-5天之內(nèi)可以達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，每日1次給藥血漿內(nèi)無蓄積。

    吸收 奧美沙坦酯口服后經(jīng)胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對生物利用度大約是26%。口服給藥1-2小時之后即達血藥峰值濃度。進食不影響奧美沙坦的生物利用度。

    分布 奧美沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高達99%，不穿透紅細胞，穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。

    大鼠實驗中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。

    代謝和排泄 奧美沙坦酯迅速、完全地轉(zhuǎn)化為奧美沙坦后，不再進一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時，總血漿清除率是1.3 L/小時，腎清除率是0.6 L/小時。大約有35-50%吸收的藥物從尿液中排出，其余經(jīng)膽汁從糞便中排出。

    特殊人群的藥代動力學

    兒童 ：還沒有在18歲以下人群中進行奧美沙坦藥代動力學研究。

    老年人 ：奧美沙坦的最大血漿濃度在年輕成人和老年人（≥ (greater than or equal to) 65歲）中相似。在多次用藥的老年人中觀察到了奧美沙坦的輕度蓄積 ；平均穩(wěn)態(tài)藥時曲線下面積（AUCss）在老年人中要高33％，相應的腎清除率（CLR）則減少30％。

    肝功能不全 ：中度肝功能損害患者的AUC和最大血藥濃度（Cmax）都增高，AUC增加了約60%。

    腎功能不全 ：嚴重腎功能損害（肌酐清除率小于20 mL/分鐘）的患者多次給藥后的藥時曲線下面積（AUC）大約為腎功能正常人的3倍。沒有對接受血液透析的患者進行研究。

 

 

毒理研究  

 

 

    在小鼠和大鼠急性毒性實驗中，單次口服給藥最大劑量達2000 mg/kg時，仍沒有致死結(jié)果出現(xiàn)。狗的最小致死劑量大于1500 mg/kg。

    未見致癌性、致畸性、致突變性、生殖毒性和遺傳毒性。

 

 

適應癥  

 

 

    本品適用于高血壓的治療。

 

用法用量  

 

 

    劑量應個體化。作為單一治療的藥物，通常推薦起始劑量為20 mg，每日1次。對經(jīng)2周治療后仍需進一步降低血壓的患者，劑量可增至40 mg。

    劑量大于40 mg未顯示出更大的降壓效果。當日劑量相同時，每日2次給藥與每日1次給藥相比沒有顯示出優(yōu)越性。

    無論進食與否本品都可以服用。本品可以與其他利尿劑合用，也可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用。

    對老年人、中度到明顯的肝腎功能損害（肌酐清除率<40 mL/分鐘）的患者服用本品，無需調(diào)整劑量（見【藥代動力學】之特殊人群）。

    對可能的血容量不足的患者（如 ：接受利尿劑治療的患者，尤其是那些腎功能損害的患者）必須在周密的醫(yī)學監(jiān)護下使用奧美沙坦酯，而且可以考慮使用較低的起始劑量。

 

 

 

不良反應  

 

 

    在多達3275例患者的對照臨床試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者至少接受了1年的治療。結(jié)果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、性別、年齡及種族差異無關。

    在安慰劑對照臨床試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的1項發(fā)生率大于1%且高于安慰劑治療組的不良事件是頭暈（3%對1%）。

    發(fā)生率與安慰劑組相似，大于1%的不良事件有 ：背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖癥、高甘油三酯血癥、流感樣癥狀、咽炎、鼻炎和鼻竇炎。

    咳嗽的發(fā)生率在安慰劑組（0.7%）和奧美沙坦酯組（0.9%）患者中相似。

    發(fā)生率與安慰劑組相似，低于1%大于0.5%的不良事件有 ：胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、惡心、心動過速、高膽固醇血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、關節(jié)疼痛、關節(jié)炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述

 

    不良事件是否與服用本品有關尚不明確。

    實驗室檢查結(jié)果 ：在臨床對照試驗中，具有重要臨床意義的實驗室參數(shù)的變化與奧美沙坦酯極少具有相關性。

    血紅蛋白和血細胞比容 ：偶見血紅蛋白和血細胞比容略有下降（分別平均下降了大約0.3 g/dL和0.3體積百分比）。

    肝功能檢查 ：偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會自行恢復正常。

    既往的市場經(jīng)驗 ：罕見有血管緊張素II受體拮抗劑引起橫紋肌溶解癥的報道。

 

 

 

禁忌癥  

 

 

    對本品所含成份過敏者禁用。 妊娠婦女禁用。

 

 

注意事項  

 

    腎動脈狹窄 有報道稱 ：ACE抑制劑可能使單側(cè)或者雙側(cè)腎動脈狹窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高，但還沒有在此類患者中長期使用本品的經(jīng)驗，但是可能會出現(xiàn)類似的結(jié)果。

    腎功能損害 在那些腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（如嚴重的充血性心力衰竭患者）使用ACE抑制劑和AT₁受體拮抗劑，可能出現(xiàn)少尿和/或進行性氮質(zhì)血癥、急性腎功能衰竭和/或死亡（罕見）。在此類患者中使用奧美沙坦治療預期也可能有類似的結(jié)果。

    胎兒/新生兒發(fā)病和死亡 對D類妊娠（第II期和第III期），直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物與胎兒和新生兒的損傷有關，包括低血壓、新生兒顱骨發(fā)育不全、無尿癥、可逆轉(zhuǎn)或者不可逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭和死亡。也有羊水過少、早產(chǎn)、子宮內(nèi)生長遲緩和動脈導管未閉的報道，盡管目前尚不清楚是否與用藥有關。一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應當盡快停止使用本品。如果必須用藥，應當告知這些孕婦關于藥物對她們胎兒的潛在危害，并進行系列超聲波檢查來評估羊膜內(nèi)的情況。

    曾經(jīng)在子宮內(nèi)與血管緊張素II受體拮抗劑接觸過的嬰兒應密切監(jiān)測其血壓過低、少尿和高血鉀的情況，必要時作適當?shù)闹委煛?BR>

    血容量不足或者低鈉患者的低血壓 血容量不足或低鈉患者（例如那些使用大劑量利尿劑治療的患者），在首次服用本品后可能會發(fā)生癥狀性低血壓，必須在周密的醫(yī)療監(jiān)護下使用該藥治療。如果發(fā)生低血壓，患者應仰臥，必要時靜脈滴注生理鹽水。一旦血壓穩(wěn)定，可繼續(xù)用本品治療。

    肝、腎功能不全患者 中度至顯著腎功能不全（肌酐清除率<40 mL/分鐘）患者或者中度至顯著肝功能不全患者無需調(diào)整劑量（見【藥代動力學】之特殊人群）。

 

 

孕婦及哺乳期婦女用藥  

 

 

    當孕婦在懷孕中期和后期用藥時，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可引起正在發(fā)育的胎兒損傷，甚至死亡。一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應當盡快停止使用本品。
目前沒有孕婦使用本品的臨床經(jīng)驗。

    目前尚不清楚奧美沙坦是否可以經(jīng)母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因為對哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。

 

 

兒童用藥  

 

 

    尚未建立兒童用藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

 

 

老年患者用藥  

 

 

    臨床試驗中，沒有觀察到本品在老年患者與年輕患者之間藥效或者安全性方面的總體差異，老年患者服用本品不需調(diào)整劑量。但是不能排除某些年齡較大的個別患者敏感性較高的可能。

 

 

藥物相互作用  

 

 

    奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，對P450酶沒有影響。因此，不會出現(xiàn)與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。

    在健康受試者中合并應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應用抗酸劑[Al(OH)₃/Mg(OH)₂]也沒有明顯改變奧美沙坦的生物利用度。

 

 

藥物過量  

 

 

人體藥物過量的資料有限。藥物過量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動過速。如果副交感神經(jīng)系統(tǒng)（迷走神經(jīng)）興奮可能會出現(xiàn)心動過緩。如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，應該給予適當治療及支持治療。奧美沙坦是否可以通過血液透析清除尚未知。

 

 

貯藏/有效期  

 

 

    遮光，密封保存。有效期24個月。