1 摘 要
     本文檢索國(guó)內(nèi)自2001年來(lái)關(guān)于氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪(HCTZ)12.5 mg(商品名:海捷亞)的研究文獻(xiàn),按照一定的標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)52篇并進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示,海捷亞具有降壓快速高效、達(dá)標(biāo)率高、不良反應(yīng)少、降低血尿酸水平等作用;能夠逆轉(zhuǎn)高血壓并發(fā)的左室肥厚,增加高血壓伴心力衰竭患者的射血分?jǐn)?shù);兼具服用方便、服藥量小等復(fù)方制劑特點(diǎn),增強(qiáng)了患者的依從性,為需要聯(lián)合用藥的患者提供了一種良好的藥物選擇。

    2 背景與方法
     1. 背景
     海捷亞作為復(fù)方制劑在聯(lián)合用藥、固定復(fù)方和小劑量三方面符合《中國(guó)高血壓防治指南》與美國(guó)JNC 7中所推薦的降壓治療方案。海捷亞自2000年在我國(guó)上市以來(lái),已廣泛用于臨床。本研究檢索了海捷亞上市以來(lái)的中文文獻(xiàn),對(duì)其中隨機(jī)、對(duì)照研究進(jìn)行匯總分析,現(xiàn)報(bào)告如下。
     2. 文獻(xiàn)篩選方法
     我們?cè)?001年至2006年中國(guó)期刊網(wǎng)收錄的以海捷亞為主題的60篇文章中,篩選出52篇研究論文,共涉及患者1675例。所有研究均采取隨機(jī)、對(duì)照的方法進(jìn)行。納入該分析的研究必須符合以下標(biāo)準(zhǔn):安慰劑導(dǎo)入期2周,患者采用坐位血壓,輕、中度原發(fā)性高血壓患者(舒張壓為95~115 mmHg或收縮壓<180 mmHg),治療劑量為1~2片/天。降壓療效分析需選擇受試者入組疾病狀態(tài)、給藥方式和劑量、觀察指標(biāo)、血壓測(cè)量方法較一致,且具有療效前后對(duì)照的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析,而降壓療效比較的文獻(xiàn)則需要隨機(jī)分組的平行對(duì)照試驗(yàn)。

     3. 數(shù)據(jù)分析方法
     薈萃分析中,為了得到多項(xiàng)獨(dú)立研究的綜合效應(yīng),我們將根據(jù)一定標(biāo)準(zhǔn)篩選出研究的相同觀察變量合并,并將數(shù)據(jù)分為兩類(lèi)進(jìn)行分析:
     (1)對(duì)于連續(xù)(定量)數(shù)據(jù),常用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,如血壓,采用其相對(duì)變化量來(lái)評(píng)定治療效果,先計(jì)算出各研究治療前后血壓均數(shù)的差值,然后以各自樣本量對(duì)相應(yīng)均數(shù)的差值(血壓相對(duì)變化量)進(jìn)行權(quán)重,求得合并的血壓變化量。
     (2)對(duì)于離散(定性)數(shù)據(jù),直接計(jì)算出各研究中出現(xiàn)該現(xiàn)象例數(shù)之和后再除以這些研究中觀察的總例數(shù)。

    3 結(jié) 果
     1.降壓療效
     國(guó)內(nèi)已有大量關(guān)于海捷亞降壓的研究,我們?cè)O(shè)立納入標(biāo)準(zhǔn)為:原發(fā)性高血壓Ⅰ~Ⅲ級(jí);年齡18~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、氯沙坦50 mg/d、依那普利10 mg/d、貝那普利10 mg/d、福辛普利10 mg/d、氨氯地平5 mg/d;療程≥4周;有自身前后對(duì)照。

     薈萃分析19項(xiàng)關(guān)于海捷亞治療高血壓的研究:療程平均8周,涉及患者1155例;男性808例,女性347例,平均年齡(60.9±9.3)歲,平均病程8.3年。結(jié)果顯示,海捷亞治療1周時(shí),收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)分別降低了14.1 mmHg和7.9 mmHg。此后隨著療程的延長(zhǎng),收縮壓和舒張壓進(jìn)一步降低(圖1)。治療4周時(shí),降壓達(dá)標(biāo)率為87.2%, 8周時(shí)達(dá)標(biāo)率為88.1%。

     2. 減輕左室肥厚
     對(duì)海捷亞治療高血壓合并左室肥厚的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析,其均符合以下標(biāo)準(zhǔn):超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)有左室肥大,左室肥大的定義為左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)男性≥125 g/m²,女性≥120 g/m²;年齡35~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、氯沙坦50 mg/d、阿替洛爾25 mg/d、吲噠帕胺1.25 mg/d、依那普利10 mg/d;療程≥8周;活性藥物平行對(duì)照研究;有自身前后對(duì)照。該項(xiàng)薈萃分析共涉及242例患者,男性141例,女性101例,平均年齡59.1歲。結(jié)果顯示,高血壓合并左室肥厚的患者在服用海捷亞、阿替洛爾或吲噠帕胺治療平均9個(gè)月后,海捷亞組患者左室后壁厚度(LVPW)與LVMI均明顯小于治療前,而阿替洛爾和吲噠帕胺對(duì)兩項(xiàng)指標(biāo)無(wú)顯著作用(圖2)。
     3. 治療心力衰竭
     對(duì)海捷亞治療高血壓合并心功能不全的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分析,均符合以下標(biāo)準(zhǔn):患者心功能等級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí);年齡30~88歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、卡托普利12.5 mg/d、吲噠帕胺1.25 mg/d;療程≥4周;活性藥物平行對(duì)照研究;有自身前后對(duì)照。結(jié)果顯示,海捷亞、吲噠帕胺或卡托普利治療后均可增加左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),海捷亞組治療后LVEF可增加23.9%,而吲噠帕胺、卡托普利治療后LVEF分別增加了19%和5%;海捷亞可顯著提高患者的E/A比值,與治療前及組間進(jìn)行比較均具顯著差異(圖3)。因此,高血壓并發(fā)心力衰竭患者使用海捷亞有利于緩解癥狀,改善心室收縮和舒張功能。

     4.降低血尿酸水平和心腦血管事件發(fā)生率
     篩選4篇有關(guān)海捷亞降血尿酸的研究,符合以下標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性高血壓Ⅰ~Ⅱ級(jí);年齡18~80歲;停用其他降壓藥至少1周;氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg、依那普利10 mg/d、貝那普利10 mg/d;療程≥4周;血尿酸為觀察指標(biāo)之一;有自身前后對(duì)照。該研究共涉及患者141例,平均年齡為58.9歲,排除繼發(fā)性高血壓及合并糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、肝腎功能不全的患者,療程8周,均為隨機(jī)、平行對(duì)照研究。結(jié)果顯示,與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)相比,海捷亞可顯著降低血尿酸水平。海捷亞治療后血尿酸水平下降達(dá)14.7%,與治療前相比具顯著差異;而依那普利和貝那普利對(duì)血尿酸幾乎沒(méi)有影響。

     5. 安全性
     (1)干咳發(fā)生率
     海捷亞組的治療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于ACEI組,服用海捷亞平均8周,干咳發(fā)生率只有0.5%,而貝那普利、福辛普利、卡托普利和依那普利的發(fā)生率分別達(dá)11.4%、16.7%、19.4%和20%。
     (2)水腫發(fā)生率
     海捷亞與氨氯地平的對(duì)照研究表明,兩者降壓幅度相當(dāng),但前者水腫發(fā)生率顯著低于氨氯地平。

    4 討 論
     通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)海捷亞的臨床研究分析我們可以看出,海捷亞在降壓療效、安全性、臟器保護(hù)方面都顯著優(yōu)于其他抗高血壓藥物,這些都?xì)w功于復(fù)合制劑的以下特點(diǎn):

     1. 不同機(jī)制的雙重阻斷作用 氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AT1結(jié)合,從而降壓并保護(hù)靶器官。氫氯噻嗪抑制遠(yuǎn)曲小管近端和髓袢升支粗段鈉重吸收,間接減少血漿容量而起到降壓的作用。

     2. 抑制負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制,發(fā)揮協(xié)同降壓作用 氫氯噻嗪在利尿降壓的同時(shí)反射性激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS),引起醛固酮和AngⅡ水平升高;而氯沙坦可抑制激活RAAS,減少不良反應(yīng)的發(fā)生;在選擇性阻斷AngⅡ受體的同時(shí),利尿劑的降壓作用亦得到加強(qiáng)。氯沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)用時(shí)降壓作用疊加。

     3. 互補(bǔ)的血液動(dòng)力學(xué)和體液效應(yīng)氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,減少H⁺分泌和H⁺ 與Na+交換,從而增加尿HCO₃^-的排出,最終導(dǎo)致血尿酸水平升高。而氯沙坦的一價(jià)陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,從而增加尿酸鹽的排泄,降低血尿酸水平。這也正是氯沙坦優(yōu)于其他血管緊張素受體阻滯劑(ARB)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

     4. 減少氫氯噻嗪?jiǎn)斡盟�致的不良反�?yīng) 低血鉀是氫氯噻嗪長(zhǎng)期應(yīng)用的主要不良反應(yīng)之一,而氯沙坦通過(guò)抑制RAAS來(lái)阻止醛固酮分泌,減少了鉀的丟失;氫氯噻嗪可引起尿酸的輕度升高,而氯沙坦有降低尿酸的作用,從而減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。

    5 結(jié) 論
     綜上所述,海捷亞作為一種新型ARB和利尿劑組成的復(fù)方制劑,具有降壓作用強(qiáng)(尤其對(duì)收縮壓的降壓效果強(qiáng)于其他藥物)、服用方便、服藥量小等特點(diǎn)。