導(dǎo)讀：胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，絕大部分胃癌病人無明顯體征，部分病人有上腹部輕度壓痛，容易延誤診治。胃癌治療以手術(shù)、放化療為主，化療藥物氟尿嘧啶類是最早進(jìn)入胃癌化療的藥物，它一直是胃癌化療最基本的藥物之一。在我國(guó)，中醫(yī)中藥治療各期胃癌，胃癌癥狀療效顯著，副作用小，不僅可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，還可從整體出發(fā)，辨證施治，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖，控制擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癥狀，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用還可提高療效。

     胃腸道間質(zhì)瘤 (gastrointestinal stromal tumors,GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。外科手術(shù)是局限性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者的主要治療手段，即使腫瘤完全切除，仍有70%～90%的患者最終腫瘤復(fù)發(fā)，且15%～50%的患者在就診時(shí)就已轉(zhuǎn)移。對(duì)于不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者來說，傳統(tǒng)的全身化療的有效率在5%以下，而局部放療由于腫瘤部位的局限和腫瘤本身對(duì)放療不敏感。如此一來，這部分患者的治療就困難重重了。

格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）面世，為GIST帶來曙光

     2001年Joensuu等報(bào)道了首例使用格列衛(wèi)(甲磺酸伊馬替尼)成功治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，此后關(guān)于格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究接二連三地帶來令人鼓舞的消息，伊馬替尼治療GIST引起了廣泛的關(guān)注。歐洲腫瘤研究和治療組織(EORTC)軟組織和骨肉瘤組在3個(gè)中心進(jìn)行了伊馬替尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。 有40例（晚期GIST36例）患者接受了治療，研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療GIST部分緩解率為53%，4例不是GIST的其他軟組織肉瘤伊馬替尼治療基本無效，其中53%患者部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定患者(SD)有36%，而疾病進(jìn)展(PD)者為11%。

     一項(xiàng)關(guān)鍵性的多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用兩種不同劑量(400mg/d和600mg/d)伊馬替尼治療147例轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)切除的CD117陽性的GIST患者，多數(shù)患者已接受過手術(shù)治療和(或)化療，中位隨訪52個(gè)月時(shí)，2例(1%)患者達(dá)到完全緩解(CR)，67%的患者達(dá)到部分緩解(PR)，16%的患者疾病穩(wěn)定(SD)。中位總生存期為58個(gè)月。SD和PR的患者4年生存率相似(64%和62%)。

     EORTC軟組織和骨肉瘤組進(jìn)行的Ⅱ期臨床中27例CD117陽性的晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者接受伊馬替尼400mgbid治療，有效率71%(CR 4%)，18%的患者疾病穩(wěn)定，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，73%的患者12個(gè)月無進(jìn)展，45%的患者24個(gè)月無進(jìn)展，40%的患者36個(gè)月無進(jìn)展。24例其他，軟組織腫瘤患者無效。
     格列衛(wèi)(甲磺酸伊馬替尼)在治胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)面取得了良好的療效，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)在2002年2月批準(zhǔn)格列衛(wèi)用于不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的GIST。

格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）使用面面觀

1 最佳劑量

     兩項(xiàng)大型的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究格列衛(wèi)治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的CD117陽性的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的最佳劑量。一項(xiàng)是美國(guó)肉瘤聯(lián)合組S0033研究，共入組746例患者。另外一項(xiàng)是EORTC 62005研究，共入組946例患者。兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)相似。結(jié)果表明：與傳統(tǒng)化療相比，400mg/d劑量組和800mg/d劑量組格列衛(wèi)治療不能切除和(或)轉(zhuǎn)移性的CD117陽性的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)均可延長(zhǎng)生存，病控制率和總生存率兩組相似，但800mg/d劑量組毒性大，400mg/d劑量組疾病進(jìn)展增加劑量用800mg/d部分患者仍可臨床獲益。由鑒于此，目前認(rèn)為格列衛(wèi)治療起始用400mg/d劑量，疾病進(jìn)展可增加劑量用800mg/d。

2 治療的持續(xù)時(shí)間

     法國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)研究BFR14試驗(yàn)。共有58例胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)者接受400 mg/d格列衛(wèi)治療12個(gè)月后疾病無進(jìn)展，隨機(jī)進(jìn)入繼續(xù)治療組或停藥組，繼續(xù)治療組26例患者4例(26%)疾病進(jìn)展，停藥組32例患者21例(66%)疾病進(jìn)展。停藥組PFS顯著縮短至中位時(shí)間6個(gè)月(95%CR: 3～9個(gè)月, P<0.0001)，停藥組中開始獲CR和PR的患者停藥后PFS相似。重新用藥后14例可評(píng)價(jià)療效的患者中有11例(79%)疾病控制(RR或SD)，1年生存率繼續(xù)治療組或停藥組分別為87%和89%(P= 0.46)，生活質(zhì)量?jī)山M差異無顯。

     但是這一研究中期分析時(shí)發(fā)現(xiàn)停藥組PFS明顯縮短，停藥以后導(dǎo)致腫瘤加速生長(zhǎng)，這可能是因停藥會(huì)失去對(duì)敏感克隆的控制，最終使病情進(jìn)展。當(dāng)時(shí)該研究就停止了進(jìn)行隨機(jī)，所有患者均用格列衛(wèi)治療。因此本研究的結(jié)果有待進(jìn)一步的證實(shí)。

     目前對(duì)于晚期的胃腸道間質(zhì)瘤患者來說，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦格列衛(wèi)治療應(yīng)持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或者不能耐受。

3 療效的評(píng)估

     Benjamin等采用Choi標(biāo)準(zhǔn)(腫瘤單徑縮小10%，或在增強(qiáng)CT中腫瘤密度下降15%)，發(fā)現(xiàn)用該標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)伊馬替尼治療GIST的療效較RECIST標(biāo)準(zhǔn)敏感準(zhǔn)確。該標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合腫瘤密度并使用CT腫瘤大小更小的變化，早期發(fā)現(xiàn)療效，在TTP方面更有預(yù)測(cè)性，且與PET的結(jié)果相關(guān)性好。

     Le Cesne等對(duì)EORTC 62005研究的療效采用以上的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)準(zhǔn)得出的，現(xiàn)根據(jù)測(cè)量結(jié)果重新分為6組：PR(腫瘤縮小超過30%)、MR(腫瘤縮小10%～30%)、NC-(腫瘤縮小0～10%)、NC +(腫瘤增大0～20%)、PD(腫瘤增大超過20% 或出現(xiàn)新病灶)和主觀PD(臨床認(rèn)為PD, 無測(cè)量結(jié)果)，發(fā)現(xiàn)PR和MR患者的TTP和OS相似；NC-和NC+以及PD和主觀PD的患者TTP和OS也相似。這樣患者就可以被分為有效(腫瘤縮小超過10%)、無變化(腫瘤縮小不足10%，腫瘤增大不足20%)和進(jìn)展(腫瘤增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶，或主觀PD)，這一新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較RECIST標(biāo)準(zhǔn)更好的預(yù)測(cè)了疾病進(jìn)展和生存。而腫瘤縮小超過10%就可以認(rèn)為格列衛(wèi)治療有效，對(duì)格列衛(wèi)敏感。

4  耐藥性

     患者可以對(duì)格列衛(wèi)原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥。原發(fā)耐藥是指在伊馬替尼治療后 6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，這種進(jìn)展往往是多病灶一起進(jìn)展。繼發(fā)耐藥往往發(fā)生在伊馬替尼治療后6個(gè)月以上，可以是局灶性的，即可以是在大部分病灶控制的情況下局部病灶發(fā)生進(jìn)展；也可以是多病灶耐藥。如果伊馬替尼可控制大部分病灶，應(yīng)繼續(xù)用藥，劑量可以增加至800～1000mg/d。如有可能局部進(jìn)展病灶手術(shù)切除。

5 毒副作用有哪些？

     盡管該藥能有效地治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，但仍有部分患者不能耐受該藥的副作用(水腫、腹瀉、肌肉骨骼痛等)，且有轉(zhuǎn)移性的晚期患者很少獲得完全緩解。

     參考文獻(xiàn)來源于：張文.胃腸道間質(zhì)瘤治療新進(jìn)展. 中國(guó)癌癥雜志,2007,17(6).



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