【摘要】高海拔地區的缺氧與腫瘤的發生發展密切相關。缺氧可通過多種機制促進腫瘤的發生發展，包括誘發酸性內環境、觸發腫瘤微血管形成、影響血管生成擬態、誘導上皮間質轉化、重塑細胞外外基質、促進腫瘤免疫逃避和腫瘤適應、維持腫瘤干細胞的存在以及抑制衰老。靶向缺氧可能成為腫瘤治療新的有效策略。

　　在高海拔地區，健康個體的組織含氧量下降，細胞為了保持能量必須限制氧需求，并適應這種缺氧的挑戰。研究發現缺氧的微環境對腫瘤的發生發展至關重要。腫瘤的發生發展可能是在細胞水平上的漸進過程。當細胞處于缺氧貨酸性細胞外pH的微環境時，容易發生自發性突變，從而促進腫瘤發生。雖然有充分的證據顯示缺氧和腫瘤發生呈正相關，但對其機制了解較少。現綜述高原缺氧引起腫瘤發生的機制。

　　1 缺氧與酸性內環境
　　高海拔缺氧條件下，人體內環境呈弱酸性，可能促進腫瘤發生。許多研究推測，缺氧增加機體葡萄糖的消耗，糖酵解不是用于大量的能源生產而是酸的產生，這提供了腫瘤產生的內環境。細胞對缺氧的適應是糖酵解的上調，對酸性內環境的適應是通過鈉離子/氫離子交換器和其他的蛋白質，如碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）來控制酸的上調。
酸性內環境是腫瘤生長的主要因素。酸性細胞外pH可上調熱休克蛋白40酪氨酸磷酸化，顯著提高熱休克蛋白40 和β-肌動蛋白之間的相互作用。另外，酸性細胞外pH可以促進整合素αVβ3激活，影響細胞的黏附和遷移。最近的研究表明，低pH值可促進誘導腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）表型，從而更好地保持腫瘤的細胞異質性。CAⅨ能調節細胞外的pH值，促進腫瘤細胞再缺氧微環境中生存，因而可能成為有用的腫瘤標記物。CAⅨ可能成為腫瘤治療的潛在靶標蛋白。

　　2 缺氧對腫瘤微血管形成的作用
　　新生血管形成是腫瘤發生的關鍵。血管生成由缺氧條件所觸發并由缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF1）調節。缺氧誘導的血管形成聯系著HIF-1和血管內皮細胞生長因子（VEGF）的表達。最近有報道，缺氧激活轉錄核因子-κB（NF-κB）/HIF-1α/VEGF通路，通過增加血管生成而啟動腫瘤發生。
　　腫瘤血管生成是腫瘤細胞和宿主微環境之間動態交叉效應的結果。缺氧引起機體的酸性pH微環境可促進VEGF的釋放。缺氧可激活腫瘤細胞蛋白酶活化受體2介導的內皮細胞活化，繼而觸發血管形成。有趣的是，缺氧的腫瘤細胞可釋放大量的組織因子，這些組織因子與微血管的形成密切相關。

　　3 缺氧對血管生成擬態的影響
　　血管生成擬態（vasculogenic mimicry，VM）是指高度侵襲性的人類腫瘤細胞形成基質豐富、模仿胚胎血管生成的一種獨特能力。當腫瘤半徑超過了氧的擴散距離，腫瘤局部出現缺氧，這時容易發生VM。VM已被普遍認為是腫瘤新生血管形成的新模式，出現在多種人類惡性腫瘤中。研究表明，缺氧可能在胃癌的VM中發揮重要作用。缺氧刺激有助于VM管道的形成，發揮替代循環系統的功能。VM可能起源于早期不連續的內皮細胞。研究發現，腫瘤的缺氧可以促進腫瘤細胞形成管狀血管和表達VM相關基因。然而，缺氧誘導VM的機制仍然不清楚。Ma等推測，上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的調節絮亂可能在缺氧誘導的VM中發揮重要作用。

　　4 缺氧對EMT的誘導作用
　　EMT是上皮細胞失去極性并轉換為間質表型的過程。EMT被認為是胚胎發育和腫瘤形成過程中形態變化的關鍵事件。缺氧的微環境是誘導EMT的重要因素，而EMT是缺氧促動腫瘤發生的新機制。研究表明，HIF-1α在許多人類腫瘤中過表達并上調缺氧相關因素。Yoo等研究顯示，慢性缺氧驅動永久EMT依賴于突變HIF-1α的誘導，而不是傳統的轉錄激活。這些間質轉化的細胞不僅獲得腫瘤特性，甚至表現出晚期癌癥的某些特征。HIF-1α可介導永久EMT，并促進腫瘤進展。最近的一項研究表明，HIF-1α可誘導人前列腺癌細胞的EMT。

　　5 缺氧對細胞外基質的重塑
　　缺氧相關信號的激活可以重塑細胞外基質而啟動腫瘤發生。癌變的概念通常被描繪為遺傳改變的結果。Gillies等提出“進化動力學”理論認為，惡性細胞表型特性與微環境密不可分。缺氧產生新的進化選擇動力，促進糖酵解和抗酸毒性。機體對缺氧的表型適應是腫瘤形成的關鍵步驟。即使在常氧條件下也允許機體產生酸性微環境，促進細胞外基質降解，使細胞獲得腫瘤的侵襲性特征。

　　6 缺氧對腫瘤免疫逃逸的促進作用
　　機體免疫機制能抑制腫瘤生長，然而腫瘤也會建立免疫逃逸機制。缺氧是維持腫瘤免疫逃逸的關鍵條件。Facciabene等認為，缺氧通過誘導化學因子CCL28的表達而促進調節性T細胞的招募，進一步促進免疫耐受和血管生成。Wei等研究發現，缺氧可抑制T細胞的增殖和激活，進一步抑制巨噬細胞的吞噬功能。因而認為，缺氧可以增強免疫抑制。
腫瘤微環境中除停泊有腫瘤細胞，還有內皮細胞、成纖維細胞和各種免疫細胞。缺氧是調節腫瘤微環境和內皮細胞、腫瘤細胞間相互作用的重要因素。缺氧條件下，腫瘤細胞釋放因子可促進腫瘤血管生成和腫瘤細胞運動轉移。VEGF作為主要的血管生成調節劑，在腫瘤免疫耐受中發揮關鍵作用。

　　7 缺氧與腫瘤適應
　　腫瘤的本質特征可看作是腫瘤細胞對微環境成功適應的結果。Nordgren等認為腫瘤對缺氧環境的適應是其生存和生長的基礎。實體瘤的快速增殖可導致腫瘤內缺氧，而瘤細胞是通過增強糖酵解適應缺氧。HIF也是腫瘤細胞適應缺氧而產生的重要因子。HIF能夠激活血管生成基因表達、糖酵解、糖運輸和細胞生存。打破腫瘤對缺氧的適應是未來抗腫瘤治療的新方向。

　　8 缺氧與CSC
　　CSC是腫瘤生長的主要動力。缺氧的微環境可調節CSC的自我更新，增強CSC相關因子如Oct4、c-myc和Nanog的活性，從而維持CSC的存在。Mathieu等研究表明，缺氧通過HIF誘導人類坯胎干細胞標志物在多種腫瘤中表達。如Oct4、NANOG、SOX2、KLF4、c-myc和miRNA-302等標志物。
缺氧反應的關鍵調節劑是HIF-1α和HIF-2α。HIF可調節HIF-1α和HIF-2α依賴的信號通路促進干細胞特性的維持。Qiang等發現，HIF通過激活Notch信號通路維持缺氧介導的成膠質細胞瘤干細胞的維持。更多的研究顯示，缺氧通過改變微環境的信號通路維持和控制CSC。缺氧維持CSC的肝細胞特征，通過調節CDX1和Notch1阻止細胞分化，進而控制CSC肝細胞特征和分化的平衡。

　　9 缺氧與細胞衰老
　　癌癥和衰老作為生物反應的兩個主要病理生理狀態，二者密切相關。衰老是細胞在癌變過程中的天然屏障，是繼DNA修復、細胞凋亡后的第三大細胞內在抗癌機制。缺氧可能抑制細胞衰老而促進腫瘤發生。缺氧的微環境維持干細胞巢并促進腫瘤的啟動。進一步研究發現，缺氧通過下調E2A-P21和HIF抑制細胞衰老，保持間充質干細胞特性。間充質干細胞在缺氧條件下可以下調P16和細胞外信號調節激酶，進而逃脫衰老并轉化成腫瘤細胞。

　　10 結語
　　探索高原缺氧對腫瘤發生的影響，尋找敏感的缺氧標志物和抗缺氧藥物，可能有效地預防高原地區腫瘤的發生。然而，高原缺氧與腫瘤缺氧的聯系、臨床意義和作用機制差異等問題尚待深入研究。 （國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《缺氧導致腫瘤發生的機制》張百紅）

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