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篩選出具有抑腫瘤活性的Plk1高選擇性抑制劑

來源：中國醫藥報作者：白毅瀏覽：發布時間：2009/12/11 9:14:00

　　抗腫瘤藥物的研發一直是醫藥界研究的重點和熱點。中國科學院上海藥物研究所沈旭研究員等基于Polo-like激酶（Plk）1的結構特點，從一個全新的視角探討了plk1高選擇性抑制劑的發現策略，并以此發現了Plk1天然產物抑制劑Aristolactam AIIIa具有明顯抑制腫瘤細胞增殖的活性。在近日召開的中國科協科技期刊與新聞媒體見面會上，《中國藥理學雜志》向媒體推薦了這一將為新型抗腫瘤藥物的研發奠定基礎的研究成果。
　　Polo-like激酶家族（Plks）在細胞周期進程的調節中起關鍵作用，能強烈地促進細胞有絲分裂的進程且在多種人類腫瘤細胞中過量表達，其表達還與腫瘤患者的預后明顯相關。其中，Plk1是一個很有前景的抗癌靶標，但開發針對Plk1的特異性小分子抑制劑卻進展緩慢，因此設計篩選Plk1選擇性抑制劑是一項富有挑戰性的課題。
　　目前，根據Plk1的結構特點開發其抑制劑主要從三方面著手：開發ATP競爭型抑制劑、底物競爭型抑制劑及針對該家族特有的polo盒結構域（PBD）的抑制劑。其中，前兩種類型的抑制劑已相繼開發出來，有些化合物已經進行到臨床試驗階段。而PBD是Plk家族所特有的結構域，其主要功能是調節Plk的活性和它在細胞中的定位，針對PBD為靶標開發高選擇性的Plk1抑制劑迄今鮮有文獻報道
　　研究人員通過表面等離子共振（SPR）技術篩選與PBD結合的活性化合物，繼而采用酶活測定方法進一步篩選Plk1抑制劑，獲得了plk1新型抑制劑Aristolactam AIIIa。隨后進一步對其對腫瘤細胞的增殖、凋亡、細胞周期阻滯情況、紡錘體的正常形成情況進行了詳細、系統的研究，結果發現，Aristolactam AIIIa不僅可以結合plk1的PBD，也可以結合plk1的激酶結構域，還能增加這兩個結構域之間的相互作用，以此來抑制plk1的活性。

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