中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院     孫燕 周愛萍 王燕 馬建輝

 

     我們回顧2006年這一年內(nèi)臨床腫瘤學(xué)的進(jìn)展，心中充滿喜悅和感激。在征服腫瘤的漫漫長路上，我們也像走遠(yuǎn)路的旅人，通過回顧今年取得的成績，才能鼓舞我們在新的一年里繼續(xù)前進(jìn)。以下我們僅就腫瘤學(xué)進(jìn)展的幾個主要方面加以討論，與同道們分享。

 

 

 

     眾所周知，腫瘤的形成和發(fā)展是一個慢性過程。我們通過統(tǒng)計(jì)幾千例病人的資料發(fā)現(xiàn)，云錫礦工從下礦到發(fā)生肺癌的時(shí)間大概需要31~32年，在這個過程中無疑是可防可治的，通過采取預(yù)防措施，該地區(qū)肺癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)下降，而且發(fā)現(xiàn)許多世界罕見的陰性原位肺癌。子宮頸癌從原位癌發(fā)展到浸潤癌要很多年，也是一個很漫長的過程，每3年做一次子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查就能保證早期診斷。

     另外的啟示是，多年來我們致力于將所有腫瘤細(xì)胞完全消滅以“根治”腫瘤，有時(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了腫瘤細(xì)胞侵犯的范圍和病人可能承受的限度。今天，我們能夠理解，很多慢性病雖然不能根治，但病人能長期正常工作，保持良好的生活質(zhì)量;而且，已有相當(dāng)多的腫瘤如慢性白血病、低度惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞腫瘤，甚至少數(shù)乳腺癌、前列腺癌老年病人，都可以長期帶瘤生存。我們或許可能像對待其他慢性病一樣，最大限度地提高病人機(jī)體的抗病能力，盡可能調(diào)理以減少疾病負(fù)荷，控制和減少腫瘤對機(jī)體的危害，長期使病人保持良好的生活質(zhì)量來與腫瘤“和平共處”。在靶向治療問世以后，這種觀點(diǎn)已經(jīng)為更多的臨床醫(yī)師所接受。

 

 

 

     2006年有一項(xiàng)報(bào)告和一項(xiàng)研究特別受到重視。眾所周知，通過戒煙和改善環(huán)境，北美和北歐肺癌發(fā)病率從上世紀(jì)90年代以后已經(jīng)開始下降。2006年，美國加州衛(wèi)生局Oliva在國際抗癌聯(lián)盟大會(UICC)上報(bào)告，從1988年起，通過大力開展戒煙運(yùn)動，提高煙草稅(25%)，大力宣傳，嚴(yán)禁在公共場所吸煙，限制賣煙給青年人以及幫助人戒煙等措施，加州成年人吸煙率已從1984年的26%下降到2005年的14%;1984年每人平均吸煙15.2支，而2005年為10.6支;吸煙人群每年消耗煙草量已經(jīng)下降60%。因此，該州肺癌發(fā)病率的下降程度是全國平均下降水平的4倍。為了進(jìn)一步禁煙，2006年11月加州已向政府提出進(jìn)一步提高煙草稅(從每包0.87美元提高到3.47美元)。

     一項(xiàng)研究是指WHO在全球開展了應(yīng)用人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗預(yù)防子宮頸癌的研究。這是真正通過病因開展的防治措施。FUTUREⅡ試驗(yàn)的薈萃分析顯示，18150位婦女在6個月中接受3次HPV VLP疫苗接種，觀察2年，無一例發(fā)生與HPV 16型和18型相關(guān)的外陰和陰道癌前病變。

 

 

 

     2006 年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上報(bào)告的表皮生長因子受體(EGFR)單抗panitumumab (ABX-EGF)受到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入107例晚期腎癌病人，應(yīng)用panitumumab 2.5 mg/kg靜脈注射每周1次，共8周，結(jié)果顯示，61例(57%)穩(wěn)定(SD)，35例(33%)進(jìn)展，11例未能評價(jià)。所有病人繼續(xù)治療到40周再評價(jià)療效后發(fā)現(xiàn)，62例(58%)持續(xù)SD，38例(36%)進(jìn)展，7例(7%)未能評價(jià)，中位穩(wěn)定時(shí)間23周。主要不良反應(yīng)為各種皮膚反應(yīng)、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、關(guān)節(jié)痛和咳嗽。

     另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)應(yīng)用panitumumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案治療了19例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，最多使用6個療程。Panitumumab劑量分別為1.0 mg/kg (6例)、2.0 mg/kg(7例)和2.5 mg/kg (6例)。結(jié)果顯示，完全緩解(CR)1例，部分緩解(PR)4例，常見不良反應(yīng)為皮疹(89%)，但與劑量不相關(guān)，3組皮疹發(fā)生率分別為83%、100%和83%。

     2005年底FDA批準(zhǔn)針對EGFR和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)治療腎癌的多靶點(diǎn)藥物索拉非尼(sorafenib)；2006年批準(zhǔn)另一雙靶點(diǎn)藥物sunitinib上市，用于治療惡性胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌。這些都說明這是一個發(fā)展十分迅速的領(lǐng)域。

     2006年ASCO年會上報(bào)告了另一種酪氨酸激酶抑制劑lapatinib的研究結(jié)果。此藥對蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌病人有一定療效；還有人報(bào)告其對HER2過表達(dá)的炎性乳腺癌以及有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的病人有效。

     已經(jīng)進(jìn)入臨床的酪氨酸激酶抑制劑尚有治療難治性慢性髓性白血病(CML)的nilotinib(AMN107)，有研究顯示，伊馬替尼治療失敗的Ph+ CML病人接受nilotinib治療后，92%達(dá)到血液學(xué)CR。

 

 

 

     近兩年來，新生血管抑制劑對肺癌的療效也受到廣泛關(guān)注。比較重要的是E4599試驗(yàn)，研究對象為ⅢB期和Ⅳ期非鱗型初治NSCLC患者，一組接受紫杉醇+卡鉑治療，另一組為同樣方案聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果顯示，兩組有效率為10%對27%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為4.5個月對6.4個月，中位總生存期(OS)為10.2個月對12.5個月。貝伐單抗組病人15%~25%出現(xiàn)不同程度的高血壓，3%~5%出現(xiàn)蛋白尿。

     Kindler等報(bào)告了吉西他濱+貝伐單抗治療NSCLC的多中心研究結(jié)果，42例可評價(jià)的病人中，PR 21%，SD 45%。正在進(jìn)行的還有草酸鉑+卡培他濱及其聯(lián)合貝伐單抗的對比研究。

     我國有關(guān)針對新生血管的血管內(nèi)皮抑素和參一膠囊聯(lián)合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期NSCLC的對比研究受到國內(nèi)外廣泛重視，成為國內(nèi)臨床研究的突破性成果。

 

 

 

     2006年在N Engl J Med發(fā)表的HERA試驗(yàn)中，HER2陽性早期乳腺癌病人在完成局部治療和最低4個周期化療后，被隨機(jī)分為3組:一組接受曲妥珠單抗治療2年(1694例)，一組接受曲妥珠單抗治療1年(1694例)，第3組為觀察組(1693例)。中位隨訪1年，共發(fā)生347起事件，其中治療組127起，觀察組220起，風(fēng)險(xiǎn)比為0.54(P<0.001)。

     NSABP B-31和N9831試驗(yàn)主要比較多柔比星+環(huán)磷酰胺方案應(yīng)用4個周期后再用紫杉醇4個周期，加或不加曲妥珠單抗治療52周的效果。隨訪期間共發(fā)生394起事件，其中治療組133起，對照組261起(風(fēng)險(xiǎn)比為0.48，P<0.0001)。兩組3年無進(jìn)展生存率的絕對差異為12%，治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%。NSABP B-31和N9831試驗(yàn)中Ⅲ~Ⅳ度充血性心衰或死于心臟病的病例分別為4.1%與2.9%。

     以上結(jié)果說明，HER2陽性早期乳腺癌病人應(yīng)用曲妥珠單抗能使乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降46%~52%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降1/3。曲妥珠單抗為HER2陽性早期乳腺癌病人提供了一種有效的治療選擇藥物，它有可能改寫乳腺癌治療的歷史。

     另外，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，sunitinib對蒽環(huán)類藥物化療失敗的晚期乳腺癌有一定療效，51例病人中7例(14%)達(dá)到PR，臨床受益率為16%。

 

   

 

 

     在一項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，903例經(jīng)一次系統(tǒng)抗癌治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌患者隨機(jī)接受索拉非尼(451例)或安慰劑(452例) 治療。兩組客觀有效率分別為10%和2%，分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組PFS更長(5.8個月對2.8個月)。最新分析結(jié)果表明，雖然在中期分析后允許安慰劑組進(jìn)展的病人交叉接受索拉非尼治療，但索拉非尼組總生存期仍明顯優(yōu)于安慰劑組(19.3 個月對15.9個月)。

     在兩項(xiàng)小樣本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，小分子酪氨酸激酶抑制劑sunitinib分別治療了63例和106例經(jīng)免疫治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌，取得了較高的客觀有效率，中位PFS分別為8.7個月和8.3個月，其中一項(xiàng)試驗(yàn)的中位生存時(shí)間為16.4個月，而另一項(xiàng)試驗(yàn)的中位生存期尚未達(dá)到。令人鼓舞的是，研究表明，sunitinib一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的α干擾素(IFN-α)。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)中，750例初治轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌病人隨機(jī)接受sunitinib或IFN-α治療，無論在客觀有效率(24.8% 對 4.9%)還是PFS(11.2個月對6.2個月)上，sunitinib均明顯優(yōu)于IFN-α。

     目前進(jìn)入臨床研究的mTOR抑制劑包括CCI-779和RAD001。研究表明，626例初治的轉(zhuǎn)移性腎癌病人隨機(jī)接受CCI-779、IFN-α或CCI-779聯(lián)合IFN-α治療。結(jié)果表明，CCI-779組中位總生存期明顯優(yōu)于IFN-α組(10.9個月對7.3個月)，聯(lián)合治療組與IFN-α單藥組的療效無明顯差別。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，RAD001二線治療25例轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌病人，至少7例獲得PR，1例SD超過3個月，4例尚未能評價(jià)療效。RAD001對腎癌的確切療效值得開展大規(guī)模研究進(jìn)一步確證。

     在一項(xiàng)研究中，417例EGFR陽性經(jīng)一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌病人隨機(jī)接受lapatinib或激素治療，亞組分析發(fā)現(xiàn)，對EGFR高表達(dá)轉(zhuǎn)移性腎癌，lapatinib組的中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于激素組(46.0周對37.9周)，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間也有優(yōu)于激素組的趨勢(15.1周對10.9周)。

 

 

 

     隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的深入了解，以及對腫瘤發(fā)病分子機(jī)制包括關(guān)鍵基因、調(diào)控分子和受體的認(rèn)識，針對EGFR、VEGF的單抗、酪氨酸激酶抑制劑和基因治療已開始用于臨床常見腫瘤的治療，成為臨床腫瘤學(xué)最突出的亮點(diǎn)。

     我國向來重視“辨證論治”、“同病異治”、“異病同治”等基本概念，能否“翻譯”為今天的靶向治療，調(diào)控的是基因、受體和異常轉(zhuǎn)錄過程?我們?nèi)绾胃鶕?jù)這些指導(dǎo)思想進(jìn)一步開展研究取得成果，做出對世界醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)?這些都值得大家繼續(xù)思考。