格列衛（伊馬替尼）耐藥或不能耐受患者的新選擇

    諾華公司研制生產的慢性髓性白血病（CML）治療藥物達希納在中國正式上市。2009年11月20-22日，諾華公司先后在廣州、上海和北京舉辦了達希納上市會。此次會議云集眾多國內外知名專家, 還特別邀請了澳大利亞Northern Beaches Cancer Service的邁克爾•科普曼（Michael Copeman）教授和西班牙巴塞羅那Hospital Clinic血液科的弗朗西斯科•塞萬提斯（Francisco Cervantes）教授分別就達希納（尼洛替尼）的作用機制、全球注冊臨床研究和ENACT研究內容解讀、及當前CML 治療策略等熱點話題做出精彩演講和深入研討。

強效精準的第二代酪氨酸激酶抑制劑 
    作為第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），格列衛（伊馬替尼）是治療CML歷史上的一個里程碑藥物，是靶向治療成功的典范。但IRIS研究5年隨訪結果顯示：慢性期（CP）患者中15%對格列衛（伊馬替尼）耐藥，4.2% 對格列衛（伊馬替尼）不耐受。對于CP或加速期（AP）CML患者，格列衛（伊馬替尼）耐藥大多數是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，僅10%可能是由其他遺傳學或分子學事件所致�？梢�，Bcr-Abl融合基因是CML的確切病因及關鍵驅動因素。能夠更強效、精準抑制Bcr-Abl融合基因將是新一代酪氨酸激酶抑制劑治療格列衛（伊馬替尼）耐藥或不能耐受CML患者成功的關鍵。 
    達希納（尼洛替尼）在格列衛（伊馬替尼）的基礎上有所改進，優化了與ATP結構域的結合，可克服對格列衛（伊馬替尼）耐藥的基因突變。與格列衛（伊馬替尼）相比，達希納（尼洛替尼）與Abl結構域結合更容易、更緊密，可通過親脂性相互作用，改善與輔助結合口袋的匹配性，使其對點突變的敏感性下降。達希納（尼洛替尼）能優先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，誘導細胞凋亡，體外研究顯示，達希納（尼洛替尼）靶向抑制能力是格列衛（伊馬替尼）的20~50倍，對導致格列衛（伊馬替尼）耐藥的33種常見突變中32種（除T315I基因突變）都能有效抑制。而且在一定濃度范圍內（<3000 nM），達希納（尼洛替尼）對其他可評估的激酶無顯著影響，具有更好的安全性。

達希納（尼洛替尼）全球注冊臨床研究（A2101研究） 
    歐洲血液病學會（EHA）2009年會上公布的數項達希納（尼洛替尼）治療CML的研究證實了達希納（尼洛替尼）的臨床獲益。一項隨訪24個月的Ⅱ期臨床研究顯示：達希納（尼洛替尼）400 mg，2次/日可迅速使格列衛（伊馬替尼）耐藥或不耐受的CP或AP患者獲得緩解（表1）；且緩解持續時間長，各有78%和83%的CP患者維持主要細胞遺傳學緩解（MCyR）或完全細胞遺傳學緩解（CCyR）達24個月；獲得CCyR的AP患者也有70%維持CCyR達24個月。CP及AP患者估算的24個月總生存率（OS）為88%和67%。基于達希納（尼洛替尼）迅速、持久的療效，顯著的OS改善，CML患者經過合理治療可獲得長期生存，甚至實現由惡性疾病向慢性病的轉變。

達希納（尼洛替尼）ENACT研究 
    ENACT研究是一項擴大入組、開放性、多中心非隨機研究，旨在探討達希納（尼洛替尼）在較大樣本CML患者群中使用的安全性，同時為臨床需要達希納（尼洛替尼）治療的格列衛（伊馬替尼）耐藥或不耐受患者提供用藥途徑。該研究在42個國家375個研究中心共納入1793例CML成人患者。

中國患者的藥代動力學 
    通過對ENACT研究中國人群的藥代動力學分析，并與其他相關研究中高加索人群比較發現，達希納（尼洛替尼）400 mg，2次/日的給藥方式在中國人群和高加索人群具有相似的藥代動力學特征。

中國亞組與總體人群療效比較 
    中國亞組患者繼續接受治療的比例與總體人群相似，獲得血液學緩解（HR）、完全血液學緩解（CHR）、MCyR的患者比例在兩組人群中相似。而且，在全部級別和3/4級不良事件，死亡或其他嚴重的、有臨床意義的不良事件方面，中國亞組和總體人群一致。 
    ENACT研究中得出的達希納（尼洛替尼）的安全性和有效性結果與全球注冊研究相似，在治療格列衛（伊馬替尼）耐藥或不耐受的CML患者中具有良好的耐受性。其中對117例中國人群的安全性和有效性分析，顯示與總體人群一致。

CML的治療策略 
    來自澳大利亞的Copeman教授介紹了CML的治療策略，為臨床上格列衛（伊馬替尼）和第二代TKI的合理用藥提供了治療規范。根據2009年歐洲白血病網絡（ELN）最新版治療指南，一線格列衛（伊馬替尼）標準劑量400 mg/d治療后將患者分為最佳療效、療效不佳、治療失敗和需要警惕（具體見表2）。

療效不佳治療策略——增加格列衛（伊馬替尼）劑量 
    格列衛（伊馬替尼）400 mg/d療效不佳的原因包括治療依從性不好、胃腸道吸收減少（如腹痛或腹瀉）、結合的蛋白發生改變（α酸-1糖蛋白增高）、CML細胞攝取減少、與突變的Bcr-Abl融合基因結合減少或e1a2突變型Bcr-Abl融合基因、CML細胞藥物外排加速（高ABCB1或ABCG2）、肝代謝加速（同時服用CYP3A4誘導劑）以及膽汁排泄加速（高ABCB1或ABCG2）。 
    通過進行格列衛（伊馬替尼）血藥濃度檢測，能更好地判斷患者對格列衛（伊馬替尼）的治療反應。隨后采用適當的治療策略——增加格列衛（伊馬替尼）劑量, 使患者獲得有效治療反應。

治療失敗治療策略——換用達希納（尼洛替尼） 
    根據ELN最新治療指南，格列衛（伊馬替尼）400 mg/d治療失敗定義為：3個月未獲得CHR，6個月未獲得任何CyR，12個月未獲得PCyR，18個月未獲得CCyR，或在任何時間段,丟失之前的CHR，CCyR或者出現突變。這些患者應換用達希納（尼洛替尼）治療。 
    另外, 從格列衛（伊馬替尼）換用達希納（尼洛替尼）二線治療的指征還包括如下情況： 
    1.持續存在的非血液學毒性反應，經調整格列衛（伊馬替尼）治療劑量無效； 
    2.治療反應喪失或定量PCR持續增高；在這種情況下，有75%的患者可能出現耐藥性Bcr-Abl融合基因突變。 
    Bcr-Abl融合基因是CML的確切病因和關鍵驅動因素，對格列衛（伊馬替尼）耐藥CML仍然是關鍵的治療靶點。達希納（尼洛替尼）對Bcr-Abl融合基因有高度特異性，能夠克服大多數對格列衛（伊馬替尼）耐藥的Bcr-Abl融合基因突變（T315I除外），提高患者的反應率，使患者快速獲得更高的CCyR、MMR和CMR率，實現了CML患者尚未滿足的治療需求。達希納（尼洛替尼）為格列衛（伊馬替尼）耐藥或不能耐受的CML患者提供了一種新的治療選擇，可以使患者重新獲得滿意的療效。

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