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【索拉非尼】索拉非尼治療腎細胞癌的臨床適應(yīng)證獲FDA批準(zhǔn)
- 來源： 搜藥在線 (sDrug.com) 作者：百濟動態(tài) 發(fā)布時間：2006-4-6 12:01:00
索拉非尼是第一個口服的RAF激酶和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）激酶抑制劑，同時具有抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用（而現(xiàn)有的其他單藥治療只能抑制兩者之一）。這一多靶向治療新藥能選擇性地作用于癌細胞，而不會影響正常細胞，所以其不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物少而輕微。在腎癌治療方面，這是近13年來最為重要的一個突破。
新的研究表明，每年全球大約有21萬名腎癌新發(fā)病例，并有超過10萬人因該病而死亡。腎癌在我國占所有癌癥的2%～3%，在所有泌尿系統(tǒng)腫瘤中，腎癌是僅次于膀胱癌的第二大殺手，而腎細胞癌是腎癌的最常見類型，占成人腎癌的85%。
腫瘤專家點評晚期腎癌新藥Nexavar/>Sorafenib
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 周愛萍 孫燕
由拜耳藥業(yè)開發(fā)的多靶點新藥Sorafenib(索拉非尼，商品名Nexavar)2005年12月經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。
腎癌如果超越了手術(shù)切除的范圍，多年來主要以生物治療或生物化學(xué)治療為主，但療效不理想，中位生存期只有10個月左右。當(dāng)一線方案失敗后，更無有效的二線方案。
拜耳和Onyx藥業(yè)公司從腫瘤的發(fā)生機理和腫瘤生長需要新生血管提供營養(yǎng)入手，聯(lián)合研制了Sorafenib。Sorafenib是一種口服的新穎靶向治療藥物，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達到遏制腫瘤生長的目的。
Sorafenib在臨床前動物試驗中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進行的治療晚期腎癌的III期隨機臨床研究中，903例接受過一次系統(tǒng)治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機分為兩組，一組接受Sorafenib，另一組接受安慰劑治療。中期分析時已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。Sorafenib組的無進展生存期較安慰劑組延長一倍(5.8vs2.8個月，風(fēng)險比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風(fēng)險比為0.72，但這一差異尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗最終分析時才能對生存期作最后的比較。
美國FDA正是基于這一臨床試驗的結(jié)果快速批準(zhǔn)了Sorafenib作為晚期腎癌治療的藥物，“這是近10多年來唯一被FDA批準(zhǔn)的用于治療腎癌的新藥”，也是腎癌治療取得的一個重大進展。
至今，臨床試驗考察了Sorafenib對20多種惡性腫瘤的療效，已接受其治療的病人已超過4000多例。目前正在開展Sorafenib治療肝癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和皮膚癌的III期臨床試驗。預(yù)計Sorafenib治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗將在2006年開始。
Sorafenib是目前世界上第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物。目前Sorafenib正在由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士作為主要研究者在亞洲開展臨床試驗。我國有四家單位參與這一工作，試驗的主要對象是有病理證實的無法手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的晚期腎透明細胞癌，這些患者既往最多可以接受過一次系統(tǒng)的治療。
索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）產(chǎn)品介紹：
【適應(yīng)癥】
索拉非尼已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細胞癌（最常見的腎癌類型）。此外，目前世界各地還有近５０項應(yīng)用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。
【藥理及藥代動力學(xué)】
索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管內(nèi)皮生長因子受體－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生長因子受體－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長
與口服溶液相比，索拉非尼片的相對生物利用度為３８％～４９％；高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低２９％。索拉非尼達峰時間約為３小時，平均消除半衰期約為２５～４８小時，血漿蛋白結(jié)合率為９９．５％。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶ＣＹＰ３Ａ４進行氧化代謝，以及通過ＵＧＴ１Ａ９進行葡萄糖苷酸化代謝。目前已知索拉非尼有８種代謝產(chǎn)物，其中５種可在索拉非尼達到穩(wěn)態(tài)后的患者血漿中檢測到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量５１％）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物（占總劑量１９％）隨尿液排泄。
【注意事項】
建議在索拉非尼治療頭６周內(nèi)每周檢測一次血壓。由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險，因此，同時合用華法林治療的患者應(yīng)定期進行相關(guān)檢查；有活動性出血（如胃腸道出血）傾向的患者應(yīng)慎用索拉非尼。曾經(jīng)有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒細胞減少和血小板減少），所以，即往進行過骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者在應(yīng)用索拉非尼時應(yīng)謹(jǐn)慎。活動性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進行相關(guān)治療。曾經(jīng)感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進行化療后，其感染有可能復(fù)發(fā)。在服用索拉非尼期間，患者不宜進行肌肉注射，這主要是因為索拉非尼可能誘發(fā)血小板減少，使得患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。
根據(jù)索拉非尼動物實驗結(jié)果及其作用機制，ＦＤＡ將此藥列入妊娠期應(yīng)用危險性分類Ｄ類，因此，孕期女性在服用索拉非尼期間應(yīng)采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，醫(yī)生應(yīng)明確告知患者此藥對胎兒的危害性。在服用索拉非尼期間，最好不要進行哺乳。索拉非尼在兒童患者中的安全性和有效性尚未得到驗證。肝病患者、黃疸患者或腎病患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）應(yīng)慎用索拉非尼。
【藥物相互作用】
索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時，后兩者的藥時曲線下面積（ＡＵＣ）將分別增加２１％和２６％～４２％，目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時應(yīng)注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時較安全。從理論上說，任何能夠誘導(dǎo)ＣＹＰ３Ａ４的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是ＣＹＰ２Ｃ９的競爭性抑制劑，因此，它有可能會升高其他經(jīng)ＣＹＰ２Ｃ９代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的ＣＹＰ２Ｃ９底物（如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、ＴＨＣ、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等）合用時應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
【不良反應(yīng)】
索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗中，最常見的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，３級和４級不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的３１％和７％，而安慰劑對照組患者則分別為２２％和６％。
【劑量及用藥】
索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片２００ｍｇ。索拉非尼治療腎細胞癌的推薦劑量為４００ｍｇ，每天２次，不可與食物同服（宜在進食１小時前或進食２小時后服藥）。制藥廠商建議，除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應(yīng)，否則該藥可以一直長期使用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，索拉非尼給藥劑量可降低到４００ｍｇ，每天１次或隔天１次。
【用藥提示】
患者在服藥之前應(yīng)仔細閱讀產(chǎn)品說明書及患者須知。應(yīng)告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少２周之后方可嘗試懷孕。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進行相應(yīng)處理。
TAG： 索拉非尼 腎細胞癌 腎癌
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