為考察Sorafenib（甲苯磺酸鹽形式）的毒理學和毒代動力學性質(zhì)，進行了全面的非臨床試驗研究（表4－6）。考慮到特定的適應(yīng)癥（如癌癥患者），試驗設(shè)計主要側(cè)重于研究幸存者的MTD和發(fā)生不良反應(yīng)的最低水平（LOAEL），其次是確定本品對所有毒性靶器官的明顯無效水平。

動物試驗所選擇的給藥途徑是口服，與人體給藥途徑一致。在大鼠、小鼠和犬進行了單劑量毒性/耐受性試驗。為給患者長期用藥提供數(shù)據(jù)，重復(fù)用藥毒性試驗在大鼠、小鼠和犬進行，試驗周期在大鼠為每日給藥連續(xù)6個月，在小鼠為連續(xù)服用3個月，在犬為12個月。亞急性毒性試驗在大鼠（4周和13周）和犬（4周）進行，為考察作用的可逆性和延遲效應(yīng)，在治療后繼續(xù)觀察4周。在大鼠和兔進行了一系列標準的遺傳毒性試驗和胚胎－胎兒發(fā)育毒性試驗。

在上述試驗計劃之外，進一步補充了試驗數(shù)據(jù)，因為隨著對Sorafenib研究的深入，一些與毒理學有關(guān)的問題日益明顯，比如特異性靶器官（骨，牙齒和胰腺），代謝產(chǎn)物和雜質(zhì)的毒理學性質(zhì)。考慮到本品的臨床應(yīng)用以及目前得到的試驗數(shù)據(jù)，無需進行某些深入研究，如長期致癌性試驗或生殖毒性試驗（生育力和圍產(chǎn)期/出生后試驗）。為考察人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物M－2（BAY 67-3472）的終末端毒性，單獨進行了M－2的毒理學試驗（在最敏感物種－大鼠進行了致突變試驗和重復(fù)用藥毒性試驗）。根據(jù)公司化學品分類原則，在BAY43－9006（自由堿基）的合成過程中進行了常規(guī)職業(yè)安全性和危害評價；這些試驗結(jié)果列在本文中，作為非臨床試驗中與安全性有關(guān)的補充資料。

TK：毒代動力學評價

IP：腹膜內(nèi)

注：上標中的所有數(shù)字參見拜耳內(nèi)部試驗報告

Sorafenib的非臨床安全性資料總結(jié)如下：在多數(shù)應(yīng)用較高劑量的毒理學試驗中，系統(tǒng)暴露量低于隨劑量成比例增加的程度，表明在物種間進行比較時，以mg/m²體表面積表示劑量比血藥濃度更為恰當。毒理學響應(yīng)的定性和定量分析在雄性和雌性動物間未見顯著差異。在大鼠，小鼠和犬，短期大劑量治療有良好的耐受性。在大鼠和小鼠，依賴于暴露量的發(fā)病率和死亡率（平均死亡時間≥3周）并未出現(xiàn)上述特征。在犬，胃腸毒性受到劑量的限制。除了在犬發(fā)生的皮膚反應(yīng)和血樣便之外，與毒性有關(guān)的臨床指征十分普通。本品對CNS機能并未產(chǎn)生相應(yīng)作用。Sorafenib對心血管系統(tǒng)，尤其是對心臟復(fù)極化的影響似乎不可能在人發(fā)生在。在動物試驗中，血液學和臨床血液化學常規(guī)參數(shù)的變化并不表示有特異性器官損害發(fā)生。肝毒性的血清標志物很明顯，但并未持續(xù)升高。組織病理學觀察發(fā)現(xiàn)，包括肝臟，腎，淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，胃腸道，胰腺，腎上腺，生殖器官，皮膚，牙齒和骨骼在內(nèi)的多個器官發(fā)生退化和再生現(xiàn)象。以接近或超過致死量的劑量重復(fù)給藥后，大多發(fā)生與毒理學有關(guān)的損害。發(fā)生顯著損害的閾值劑量隨療程的延長而降低。大多數(shù)形態(tài)學損害完全可逆或至少具有好轉(zhuǎn)趨勢。每日給藥持續(xù)4周或13周后，在為期4周的恢復(fù)期末期仍可觀察到少數(shù)結(jié)構(gòu)性變化（如膽管增生，肝纖維化，以及對淋巴網(wǎng)狀結(jié)締系統(tǒng)的影響）。在體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗中，未見任何明顯的遺傳毒性指征。在幼犬進行的重復(fù)用藥毒性試驗結(jié)果表明，由于對骨和牙齒的結(jié)構(gòu)、組成產(chǎn)生影響，因此不能排除本品可能對兒童和青少年具有潛在危害。重復(fù)用藥一般毒性試驗，胚胎－胎兒發(fā)育試驗和組織分布試驗結(jié)果表明，本品對男性和女性的生育力，對孕期和哺乳期婦女具有潛在危害。

人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物和雜質(zhì)進行了獨立的毒理學試驗，結(jié)果表明它們對整體毒性和評價來說不具有特別意義。

 

在雄性或雌性大鼠和小鼠，單次口服最高劑量為1460mg/kg的Sorafenib（相當于2000mg/kg的甲苯磺酸鹽）后仍能耐受，未見任何毒性指征(77)。在犬，單次口服120mg/kg劑量的Sorafenib溶液劑（相當于165mg/kg的甲苯磺酸鹽），以及單次口服1000mg/kg劑量的Sorafenib粉末劑（相當于1370mg/kg的甲苯磺酸鹽）均有良好的耐受性；唯一的毒性反應(yīng)是嘔吐(78, 79)。在其他試驗中得到的藥代動力學數(shù)據(jù)表明，系統(tǒng)暴露量在較低的口服劑量就能達到飽和極限。未進行非腸道給藥（IV）單劑量毒性試驗，因為Sorafenib或Sorafenib甲苯磺酸鹽在IV溶媒中的溶解性很低。

 

在大鼠，小鼠和犬進行了Sorafenib的重復(fù)用藥毒性試驗。最初的試驗包括為考察毒理學終末端而進行的，受限的耐受性/藥代動力學試驗。

1)嚙齒動物

在大鼠每日一次連續(xù)給藥7天，高達125mg/kg的劑量仍有良好的耐受性⁽⁸⁰⁾，短期暴露幾乎未見或未見任何與臨床有關(guān)的毒性指征，盡管在一些器官和組織血液學、臨床化學和形態(tài)學發(fā)生改變。

在大鼠重復(fù)用藥毒性試驗中，給藥方式為每日一次口服給藥。在為期3個月的試驗中，在5mg/kg劑量發(fā)生死亡事件⁽⁸²⁾。在為期6個月的長期毒性試驗中⁽⁸³⁾，在Sorafenib的最高劑量（2.5mg/kg/天）未發(fā)生死亡，因此認為此劑量是大鼠長期用藥的MTD。包括肝，腎，胰腺，淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，胃腸道，腎上腺，牙齒，骨和生殖器官在內(nèi)的多個組織發(fā)生依賴于劑量的退化和再生現(xiàn)象（程度多為最小到中度）。在大鼠不能全面評價恢復(fù)程度，因為在包括高劑量恢復(fù)組在內(nèi)的兩個試驗中，較早發(fā)生死亡，且死亡率較高。在大鼠經(jīng)3或6個月的治療后，形態(tài)學無效劑量水平低于10mg/kg。在長期試驗中，在最低重復(fù)用藥劑量0.1mg/kg/天，本品對牙齒具有輕度影響（牙質(zhì)退化），且發(fā)生率較低。血液學和臨床化學變化并不表示有器官損害發(fā)生。在大鼠為期6個月的試驗中⁽⁸³⁾，一系列室外觀察和機能評價均未見任何神經(jīng)毒性指征。在大鼠為期2周的試驗中，集中研究了Sorafenib對胰腺的影響，血清α淀粉酶升高以及胰腺的形態(tài)學變化表明，胰腺是潛在的毒性靶器官⁽⁸⁴⁾。

在小鼠連續(xù)3月每日服用一次30mg/kg劑量的Sorafenib，臨床上仍能耐受，未見任何與臨床有關(guān)的或組織病理學嚴重毒性指征⁽⁹⁶⁾。MTD為100mg/kg/天。在多個組織可見依賴于劑量的退化/再生現(xiàn)象；主要毒性靶器官似乎是淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，牙齒，肝，腎上腺和胃腸道（胃）。

2)非－嚙齒動物

在犬每日一次連續(xù)給藥7天的試驗中，口服高達60mg/kg劑量后有良好的耐受性⁽⁸⁶⁾，短期暴露較少或未見任何臨床毒性指征，盡管在一些器官和組織發(fā)生血液學和臨床化學參數(shù)改變和形態(tài)學變化。在犬，每日兩次給予高劑量藥物（總量達120mg/kg/天）持續(xù)7天，出現(xiàn)難以耐受的明顯指征（嘔吐，腹瀉，震顫和體重減輕）。

隨后在犬進行的4周試驗中，初始劑量為每日兩次，每次給予10，30或60mg/kg劑量的Sorafenib，30mg/kg bid和60mg/kg bid（每日總劑量分別為：60和120mg/kg）明顯超出MTD水平(87)。嘔吐，血樣便和體重增量減少使得上述給藥劑量難以持續(xù)1周－2周以上；因此在1周后將劑量減少到每日給藥一次。除了對胃腸道（血樣便）的影響和對皮膚的明顯作用（脫發(fā)和炎癥）以外，在犬每日1次，每次服用高達30mg/kg的劑量持續(xù)3或12個月，臨床上有良好的耐受性(89, 90)。在肝和皮膚觀察到明顯的形態(tài)學改變。經(jīng)3或12個月的治療后，形態(tài)學無效水平低于10mg/kg/天。在此劑量水平觀察到肝臟（膽管增生）和皮膚（毛囊退化）的某些形態(tài)學發(fā)生變化。在犬長期毒性試驗所使用的最低劑量水平（3mg/kg/天）仍觀察到輕度皮膚反應(yīng)。組織病理學觀察發(fā)現(xiàn)，在包括腎，淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，胃腸道，腎上腺，牙齒和骨在內(nèi)的多個組織發(fā)生與劑量有關(guān)的退化和再生現(xiàn)象（多數(shù)為最輕到中度）。在幼犬觀察到本品對骨（股骨生長板增厚）和牙齒（牙質(zhì)組成改變）的影響(88)。經(jīng)4周治療后觀察到的一些作用（肝，脾和牙齒），在隨后的4周內(nèi)仍不能完全恢復(fù)(87)。在犬重復(fù)用藥試驗中，臨床化學和血液學分析發(fā)現(xiàn)，這些主要變化表明本品對肝功能和肝結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。

 

包括各種雜質(zhì)（總計2.4%）在內(nèi)的Sorafenib進行了一系列標準的遺傳毒性試驗。

1)沙門氏菌/微粒體評價

Sorafenib的Ames試驗為陰性(91)。在生產(chǎn)過程中形成的，同時也在終產(chǎn)品中出現(xiàn)（<0.15%）的一個中間產(chǎn)物，Ames試驗為陽性。

2)體外細胞遺傳學試驗

體外細胞遺傳學試驗發(fā)現(xiàn)，僅在大鼠肝S9微粒體片段存在時出現(xiàn)陽性結(jié)果(92)。在體外，基因斷裂僅發(fā)生在具有明顯細胞毒性的濃度。

3)微核試驗

體內(nèi)未觀察到基因斷裂作用(93)。

 

未進行Sorafenib的致癌性試驗。考慮到Sorafenib治療的患者預(yù)期壽命很短，不進行此項試驗是合理的。

 

未進行特異性生育力試驗，未進行包括母體機能在內(nèi)的早期胚胎發(fā)育或出生前后（圍產(chǎn)期）發(fā)育試驗。在重復(fù)用藥毒性試驗中，組織病理學觀察發(fā)現(xiàn)Sorafenib可通過影響雄性和雌性動物的生殖器官而削弱其生育力。在為期1個月，3個月和6個月的毒性試驗中，對生殖器官的多種作用包括：在雄性大鼠，睪丸內(nèi)輸精管退化和附睪精子數(shù)減少；在雌性大鼠，卵巢發(fā)育遲緩和黃體中心性壞死^(81-83)。在25mg/kg/天劑量出現(xiàn)明顯的，治療引起的作用。在犬進行的為期12個月的毒性試驗中，在30mg/kg/天劑量出現(xiàn)輸精管退化，在60mg/kg/天劑量附睪內(nèi)精子數(shù)減少⁽⁹⁰⁾。

在大鼠⁽⁹⁴⁾和兔⁽⁹⁵⁾進行了發(fā)育毒性試驗。在大鼠試驗中，雌鼠在受精后第6－17天服用0，0.2，1或2.5mg/kg/天劑量的Sorafenib。在2.5mg/kg劑量組發(fā)生明顯的，治療引起的對子宮發(fā)育的影響，且受孕率降低（晚期再吸收），幸存的受精卵著床后流產(chǎn)率增加（晚期再吸收），從而導(dǎo)致平均產(chǎn)仔量減少，胎盤邊緣壞死和胎盤失血量增加，胎盤和胎兒重量降低。與胎兒體重降低相比，胎兒骨骼骨化遲緩，外觀和臟器畸形（外觀蒼白，無名動脈消失）以及骨骼變異（多余的第14肋骨）的發(fā)生率增加。在2.5mg/kg劑量組，常見的胎兒畸形的發(fā)生也更為頻繁。在1mg/kg劑量組，前蹄，胸骨和胸椎骨的個別骨骨化遲緩以及食道后主動脈弓畸形的發(fā)生不能排除與治療的關(guān)系。在2.5mg/kg/天劑量組觀察到母體機能數(shù)據(jù)。

在兔試驗中，雌兔在受精后第6－第20天服用0，0.3，1或3mg/kg/天劑量的Sorafenib。在3mg/kg劑量組觀察到明顯的母體反應(yīng)。在0.3mg/kg和1mg/kg劑量水平，雌兔耳部可能失去知覺的發(fā)生率增加，而且不能排除這一現(xiàn)象與治療的關(guān)系，該試驗未確定母體系統(tǒng)的NOAEL值。在3mg/kg劑量觀察到本品對胚胎/胎兔發(fā)育的影響，包括再吸收，胎盤部分壞死，著床后后流產(chǎn)率增加，胎兒數(shù)量減少以及性別分布改變，雄性率為40%。在3mg/kg劑量，常見的胎兒畸形（主要是腎，椎骨和肋骨畸形），胸肌融合以及頸椎、前額骨骨化遲緩的發(fā)生率提高，假定這些影響與治療有關(guān)。

 

因Sorafenib在人體為口服給藥，未專門進行局部耐受性試驗。大量的Sorafenib（BAY 43－9006自由堿基）直接用于兔的皮膚和眼睛，未見任何局部刺激或損害(97, 98)。在小鼠皮膚（耳）使用后未發(fā)生任何刺激或過敏反應(yīng)(99)。

 

為表征人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物（M－2，BAY67－3472）的毒理學性質(zhì)，單獨進行了代謝產(chǎn)物試驗。M－2的Ames試驗為陰性(100)。為研究其系統(tǒng)毒性，在大鼠進行了4周試驗，在Sorafenib的毒理學試驗中，大鼠是最敏感的物種(101)。在試驗中，每日給予1、5或25mg/kg劑量的M－2。與相同試驗條件下，口服同樣劑量的Sorafenib在4周試驗中的結(jié)果相比，代謝產(chǎn)物通常有良好的耐受性，臨床上較少引起病理學和形態(tài)學改變。沒有任何跡象表明人體內(nèi)代謝產(chǎn)物M－2比母體化合物Sorafenib毒性更大，實際上，這一代謝產(chǎn)物的毒性低于Sorafenib。

1)潛在的毒性靶器官

在動物觀察到的多個毒理學作用可能會影響在人體進行的風險評估。本部分詳細討論了這些數(shù)據(jù)，尤其是對肝臟，腎，胃腸道，心血管系統(tǒng)，淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，腎上腺，生殖器官，牙齒，骨和皮膚的影響。

肝臟：犬，大鼠和小鼠口服多劑量藥物后，觀察到本品對肝臟的影響，表現(xiàn)為肝功能參數(shù)變化和形態(tài)學改變均與劑量有關(guān)。在犬觀察到最顯著的作用。在犬4周試驗中，與肝臟有關(guān)的酶的血清水平（特別是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT]，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[AST]，谷氨酸脫氫酶[GLDH]和堿性磷酸酯酶[ALP]）明顯提高⁽⁸⁷⁾。在亞慢性或長期毒性試驗中，較長時間的治療后上述標記物的血清水平未見明顯改變，且未見任何惡化癥狀。在犬進行的所有重復(fù)用藥試驗中，觀察到單核細胞壞死和膽管增生在內(nèi)的組織病理學變化；在少數(shù)動物長期（12個月）服藥后發(fā)生肝硬化。用于優(yōu)化系統(tǒng)暴露量的溶媒中含有相對大量的有機溶劑，藥物和溶媒的聯(lián)合作用可能會強化某些肝臟變化。經(jīng)4周治療后，在隨后的4周內(nèi)某些變化，尤其是膽管增生和纖維化未能完全恢復(fù)。在肝臟發(fā)生與毒理學有關(guān)的不良反應(yīng)的最低劑量（LOAEL）或系統(tǒng)暴露量，在大鼠3個月試驗中是5mg/kg/天⁽⁸⁹⁾，在犬12個月試驗中是10mg/kg/天⁽⁹⁰⁾。因為在癌癥患者，按常規(guī)應(yīng)監(jiān)測肝功能參數(shù)，因此最有可能檢測到治療引起的任何肝功能改變。

腎：在大鼠進行的單劑量藥理學安全性試驗中，觀察到抗利尿劑作用（如排尿量減少達56%，同時鈉和氯排出量減少；同樣血液紅細胞計數(shù)，紅細胞壓積和Hb總濃度降低）。在300mg/kg的高劑量，這種作用具有統(tǒng)計學顯著性；此劑量下的暴露量超出每日兩次每次服用400mg Sorafenib 后在人體的暴露量。在重復(fù)用藥毒性試驗中，組織切片在顯微鏡下可見腎病指征。有時尿樣分析發(fā)現(xiàn)本品對腎臟的影響，但血清中腎功能改變的標志物卻不顯著。經(jīng)4周治療后，在隨后的4周內(nèi)一些形態(tài)學變化（在大鼠4周試驗中，在超出MTD的劑量，描述為嗜堿性腎小管管狀膨脹）并未完全恢復(fù)。這些變化表明在大鼠，僅在接近或超出MTD的劑量對腎功能的影響較為突出。引起與毒理學有關(guān)的形態(tài)學變化的LOAEL，在大鼠6個月試驗中是1mg/kg/天⁽⁸³⁾，在犬12個月試驗中是10mg/kg/天⁽⁹⁰⁾。因為在癌癥患者，按常規(guī)應(yīng)監(jiān)測腎毒性標記物，因此有可能檢測到任何與治療有關(guān)的腎功能變化。

包括外分泌胰腺在內(nèi)的胃腸道：犬單次服用大劑量藥物后出現(xiàn)嘔吐。在犬重復(fù)用藥試驗中，胃腸道（嘔吐，血樣便）反應(yīng)似乎受到劑量的限制。在小鼠3個月試驗中^(85），口服30，100或300mg/kg/天劑量后，胃部出現(xiàn)治療引起的明顯改變，包括與劑量有關(guān)的彌漫性增生和角化過度。為得到完整的毒理學資料，大劑量藥物溶于含有有機溶劑的大量溶媒中口服給藥，因此本品對胃粘膜的刺激可能屬于局部作用，而非系統(tǒng)反應(yīng)。在重復(fù)用藥試驗中，組織病理學觀察大鼠和犬的腸道，可見輕度退化和再生性改變。在接受Sorafenib治療的癌癥患者，同樣發(fā)生胃腸不耐受性。

在大鼠和小鼠重復(fù)用藥試驗中，發(fā)現(xiàn)外分泌胰腺的形態(tài)學發(fā)生變化，在Sorafenib的臨床試驗中血清淀粉酶和脂肪酶水平升高。在大鼠重復(fù)用藥試驗中⁽⁸⁴⁾，以強飼法連續(xù)2周每日給予5或25mg/kg劑量的Sorafenib，專門研究了本品對這些參數(shù)可能存在的影響。結(jié)果表明Sorafenib對大鼠的外分泌胰腺具有中度作用，血清α－淀粉酶水平出現(xiàn)瞬時升高。在大鼠每日口服給藥，療程在2周以上的毒性試驗中，胰腺形態(tài)學在高于MTD劑量發(fā)生明顯改變；每日口服低于或等于MTD劑量的Sorafenib，連續(xù)治療1，3或6個月后，顯微鏡下觀察未見任何一致性變化^(81-83)。因為在臨床設(shè)計中需監(jiān)測本品對外分泌胰腺的影響，所以本品對人體的作用不具有顯著意義。

心血管系統(tǒng)，心臟安全性非臨床評價（QT間隔）：在體外藥理學安全性試驗中，進行hERG檢測時出現(xiàn)的信號表明本品對心電圖QT間隔具有潛在影響。但是在動物，包括其物理學模型與人體相關(guān)的犬體內(nèi)試驗中，根據(jù)心電圖記錄，臨床病理學或組織病理學觀察所見，未發(fā)現(xiàn)任何心血管毒性指征。根據(jù)上述試驗結(jié)果，Sorafenib對心血管系統(tǒng)，尤其是對心臟復(fù)極化的影響似乎不可能在人體發(fā)生。

淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)：在重復(fù)用藥毒性試驗中，血液學和組織病理學觀察未見任何淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)毒性指征。在相對較低的劑量水平，觀察到骨髓，胸腺和脾臟的形態(tài)學發(fā)生變化，以及本品對白細胞，紅細胞參數(shù)和凝血功能產(chǎn)生影響。在等于或高于MTD劑量，上述作用為輕到中度。這一現(xiàn)象與細胞毒類抗腫瘤藥物治療后產(chǎn)生的作用正好相反。

腎上腺：大鼠，小鼠和犬服用接近或超過MTD劑量，重復(fù)用藥后發(fā)現(xiàn)腎上腺形態(tài)學發(fā)生變化，包括出血和壞疽現(xiàn)象，最可能的原因是受影響的動物健康條件較差。

生殖系統(tǒng)：重復(fù)用藥毒性試驗結(jié)果表明，Sorafenib能削弱動物的繁殖能力和生育力，并對雄性和雌性動物的生殖器官產(chǎn)生各種不同作用，其中大鼠比小鼠或犬更為敏感。在大鼠為期4周的試驗中，典型作用包括睪丸，附睪，前列腺和精囊退化以及發(fā)育遲緩（在25mg/kg/天劑量較為明顯和顯著，臨界作用始于1mg/kg/天）⁽⁸¹⁾。在大鼠3個月試驗中⁽⁸²⁾，在雌鼠發(fā)生黃體中心性壞死和卵巢發(fā)育不良（LOAEL為5mg/kg/天）。在犬12個月試驗中⁽⁹⁰⁾，在30mg/kg/天劑量出現(xiàn)輸精管退化，在60mg/kg/天劑量精子數(shù)減少。大鼠⁽⁹⁴⁾和兔⁽⁹⁵⁾發(fā)育毒性試驗表明Sorafenib具有明顯的胎兒毒性（著床后流產(chǎn)，再吸收，骨骼發(fā)育遲緩，胎兒體重增量緩慢）。此外，本品還具有潛在的致畸性（常見的，分布廣泛的畸形，以及某一外觀和內(nèi)臟畸形）。這些作用發(fā)生在遠遠低于人用臨床治療劑量的水平（大鼠的LOAEL為1mg/kg/天，兔為3mg/kg/天）。在哺乳期大鼠進行的組織分布試驗中，乳汁中含有高濃度的Sorafenib及其代謝產(chǎn)物（乳汁/血漿水平之比約為5）。因為在動物試驗中觀察到生殖毒性，Sorafenib不宜用于孕期婦女。建議患者在治療時應(yīng)采取措施避免受孕，建議哺乳期婦女在服用Sorafenib時不宜母乳喂養(yǎng)。

骨，牙齒：幼犬多次服用本品后，骨和牙齒的發(fā)育發(fā)生多種變化，包括股骨生長板不規(guī)則增厚（LOAEL為30mg/kg/天），此生長板附近骨髓細胞減少（LOAEL為10 mg/kg/天），以及牙質(zhì)組分改變（LOAEL為30 mg/kg/天）。因為試驗中使用的是幼年和發(fā)育期動物，另外在老年犬進行了試驗，評價本品對不同發(fā)育階段的作用⁽⁸⁸⁾。成年犬連續(xù)4周內(nèi)每日服用60 mg/kg劑量的Sorafenib。與以前在幼犬進行的試驗相比，在成年犬未見股骨或牙齒形態(tài)學發(fā)生與治療有關(guān)的改變。在大鼠和小鼠，觀察到本品對牙齒的明顯作用，包括牙質(zhì)組分改變。在嚙齒動物得到的數(shù)據(jù)很難外推到人，因為與人類相反，小鼠和大鼠的牙齒，特別是門牙終生都在生長。但是，可以得出結(jié)論：本品對兒童或青少年的骨骼和牙齒具有潛在危害。

皮膚：在犬重復(fù)用藥試驗中，在開始服藥后的第4－8周，皮膚開始出現(xiàn)明顯損害，并伴有脫發(fā)和炎癥。在犬12個月毒性試驗⁽⁹⁰⁾中，在10mg/kg/天劑量出現(xiàn)輕度脫發(fā)，而在30或60mg/kg/天劑量頭發(fā)幾乎完全脫落，脫發(fā)還伴有軀干和腋窩部位皮膚發(fā)紅。在出現(xiàn)明顯反應(yīng)的動物，顯微鏡下觀察其皮膚斷面，可見皮炎和毛囊萎縮/退化，常伴有外周毛囊炎，偶有棘皮癥。在犬12個月試驗中發(fā)生意外死亡事件，原因可能是皮膚的正常保護功能受到干擾，從而間接引起全身性感染。在服用3mg/kg/天劑量Sorafenib的雄性犬，也觀察到極輕微的皮炎和輕度禿頭癥/毛囊退化。在大鼠或小鼠未見類似變化。尚不清楚在犬觀察到的皮膚反應(yīng)與人體數(shù)據(jù)是否具有相關(guān)性（如手－足皮膚反應(yīng)）。

在動物重復(fù)用藥試驗中，毒理學主要終末端，以及能引起毒理學有關(guān)作用的（如LOAEL），以mg/kg/天和mg/m²/天表示的最低劑量數(shù)據(jù)匯總在表4－7。相應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（AUC）列在表4－8。因為Sorafenib與血漿蛋白高度結(jié)合，且與物種有關(guān)（未結(jié)合部分：小鼠和大鼠為0.5%，犬0.9%，人0.5%），血藥濃度總量以及未結(jié)合部分濃度均列在表中。

比較各動物在重復(fù)用藥毒性試驗中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，小鼠對于所有毒理學終點最不敏感。對于死亡率和其他多數(shù)毒理學參數(shù)，大鼠比犬更為敏感。長時間服用接近或超過致死量的藥物后觀察到很多反應(yīng)，因此至少可以部分歸因于動物的身體狀況較差。一些數(shù)據(jù)對于某一物種來說更為顯著或具有特異性。例如，對皮膚的作用僅在犬發(fā)生；血液學作用以及對生殖器官的損害在大鼠更為突出；與其他物種相比，在較低的系統(tǒng)暴露量，本品對犬肝臟的作用較為廣泛。

在臨床試驗中，癌癥患者連續(xù)每日口服400mg bid劑量的Sorafenib（對于60kg體重的患者，相當于13.3mg/kg/天或500mg/m²/天）后，Sorafenib的總血藥濃度均值約為130mg.h/L（AUC_0－24h），穩(wěn)態(tài)Cmax約為7.7mg/L。在人體服用400mg bid劑量的Sorafenib后，血漿中Sorafenib未結(jié)合部分的濃度以AUC_{0－24h,未結(jié)合}計約為0.65 mg.h/L。在動物亞慢性或長期毒性試驗中，能觀察到顯著毒性的劑量水平以及Sorafenib相應(yīng)的血藥濃度均低于癌癥患者服用推薦劑量400mg bid后的水平。

LFT＝肝功能檢查

LOAEL＝能觀察到不良反應(yīng)的最低水平

NAD＝在考察的最高劑量，未見與毒理學有關(guān)的異常現(xiàn)象

（） 臨界效應(yīng)，發(fā)生率和/或嚴重程度較低

a 劑量范圍：0.1，1，2.5，5，25，125 mg/kg/天

b 劑量范圍：30，100，300 mg/kg/天

c 劑量范圍：3，10，30，60mg/kg/天

d 小鼠：1mg/kg＝3mg/m²；大鼠：1mg/kg＝6mg/m²；犬：1mg/kg＝20mg/m²；

 

CNS=中樞神經(jīng)系統(tǒng)

GI＝胃腸

LFT＝肝功能檢查

LOAEL＝能觀察到不良反應(yīng)的最低水平

> 在考察的最高劑量，未見與毒理學有關(guān)的異常現(xiàn)象

() 臨界效應(yīng)，發(fā)生率和/或嚴重程度較低

a 劑量范圍：0.1，1，2.5，5，25，125 mg/kg/天；暴露量數(shù)據(jù)來源于4周和6周試驗，在雄性與雌性動物取均值

b 劑量范圍：30，100，300 mg/kg/天

c 劑量范圍：3，10，30，60mg/kg/天；暴露量數(shù)據(jù)來源于12個月試驗，在雄性與雌性動物取均值

d 未結(jié)合部分在小鼠為0.5%，在大鼠為0.5%，在犬為0.9%

 

Sorafenib的非臨床安全性數(shù)據(jù)總結(jié)如下：

·  在多數(shù)應(yīng)用高劑量的毒性試驗中，系統(tǒng)暴露量低于隨劑量成比例增長的水平，表明在各物種間進行比較時，以mg/m²體表面積來表示劑量可能比血藥濃度更為合適。

·  對雄性和雌性動物的毒理學響應(yīng)進行定性或定量分析，二者未見重要差異。

·  在大鼠，小鼠和犬，短期高劑量治療在臨床上有良好的耐受性。

·  與暴露量有關(guān)的發(fā)病率和死亡率（平均死亡時間≥3周）在大鼠和小鼠未見之前所述的物種間差異。在犬，胃腸毒性受到劑量的限制，除了皮膚反應(yīng)和血樣便之外，毒性臨床指征并不明顯。

·  未見本品對CNS功能產(chǎn)生相應(yīng)作用。

·  Sorafenib對心血管系統(tǒng)，尤其是對心臟復(fù)極化的影響似乎不可能在人體發(fā)生。

·  在動物試驗中，血液學和血液臨床化學常規(guī)參數(shù)的改變并非總是代表發(fā)生特異性器官損害。肝毒性標記物在血清中十分明顯，但并未持續(xù)升高。

· 組織病理學觀察發(fā)現(xiàn)，包括肝，腎，淋巴網(wǎng)狀結(jié)締/造血系統(tǒng)，胃腸道，胰腺，腎上腺，生殖器官，皮膚，牙齒和骨在內(nèi)的多個器官系統(tǒng)發(fā)生退化和再生現(xiàn)象。在重復(fù)用藥試驗中，與毒理學有關(guān)的損害多數(shù)發(fā)生在接近或超過致死量的劑量水平。發(fā)生顯著損害的閾劑量隨暴露時間的延長而下降。大多數(shù)形態(tài)學損害完全可逆或至少趨向于恢復(fù)。在恢復(fù)期結(jié)束時，僅可見少數(shù)結(jié)構(gòu)變化（如膽管增生，肝纖維化和對淋巴網(wǎng)狀結(jié)締組織的影響）。

·  在體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗中未見任何遺傳毒性指征。

·  根據(jù)幼犬重復(fù)用藥毒性試驗結(jié)果，因本品可影響骨和牙齒的結(jié)構(gòu)及組成，因此不能排除本品對兒童和青少年具有潛在危害。

·  重復(fù)用藥一般毒性試驗，胚胎－胎兒發(fā)育試驗和組織分布試驗結(jié)果表明，在人體，本品對生育以及孕期和哺乳期婦女具有一定危害。

在單獨進行的毒理學試驗中，人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物和雜質(zhì)對于整體毒理學資料來說無關(guān)緊要。

在動物亞慢性或長期服用Sorafenib（及相應(yīng)的血藥濃度）試驗中觀察到的多數(shù)毒性反應(yīng)，與癌癥患者服用推薦劑量每日兩次，每次400mg后的結(jié)果相似。因此不能排除患者服用本品后的風險性；但是1300例以上的患者已經(jīng)服用Sorafenib單一制劑，而且多數(shù)患者長期服用Sorafenib是安全的。