細數肺癌分子標志物之繁花若錦

EGFR 肺癌治療領域的分子標志物中首當其沖的就是EGFR突變了。EGFR突變作為TKI療效預測因子已獲多項大樣本隨機臨床研究證實，EGFR突變用于指導TKI治療的價值已非常明確。西班牙Rosell研究入組的2105例患者中，350例有EGFR 19或21外顯子突變，厄洛替尼治療的患者生存顯著優于無突變者，有效率為70.6%，疾病控制率達到89.8%，與上述70%無效率比較，有天壤之別。

在INTEREST研究中，未經選擇患者中，TKI治療有效率低于10%，PFS約2個月，OS 7個月；IPASS研究采用臨床因素選擇患者，有效率、PFS、OS較非選擇患者有了明顯提高；而IPASS研究中根據分子標志物選擇患者，有效率、PFS、OS得到進一步提高。就EGFR TKI而言，對于未經選擇的中國患者，有效率約為30%，根據臨床因素選擇優勢人群，有效率達50%，若根據EGFR敏感基因突變選擇患者，有效率達到70%~80%，若加上耐藥基因選擇患者，有效率可達80%~95%。可見，同一臨床試驗中，同一藥物治療，選擇與非選擇患者療效差異非常顯著，必須對患者加以選擇。到了今天，我們再也不能依靠臨床因素選擇患者，必須依據相關分子標志物來制定肺癌患者的治療策略。

TKI可以稱為是“雙刃劍”，緣何稱其為雙刃劍？IPASS研究、SLCG研究、NEJGSG 002研究、WJTOG 3405研究等顯示，在EGFR突變患者中，TKI療效顯著優于化療，可見TKI用得正確，用于治療EGFR突變患者，可以“殺敵”。BR.19研究顯示，對于不加選擇患者，用于輔助治療安慰劑優于EGFR TKI；同步放化療維持治療，吉非替尼維持治療劣于安慰劑；剛結束的TORCH研究，晚期患者一線治療安慰劑優于TKI；IPASS研究也發現，在無突變患者中，化療療效遠遠超過靶向藥物。可見，TKI這一“雙刃劍”用的不恰當，反而“傷己”。

Dahabreh等報告的分析顯示，所有人群中，EGFR突變預測TKI單藥治療特異性和敏感性分別為78%和86%，東亞人中預測特異性和敏感性分別為81%和81%，西方白種人中分別為77%和91%。可見，在東方人和西方人群中，EGFR突變對TKI療效的預測價值是一樣的。

因此，對于EGFR可以達成以下共識：EGFR突變是吉非替尼和厄洛替尼治療晚期NSCLC的療效預測因子，推薦對初治的晚期NSCLC進行EGFR突變的檢測，并根據EGFR突變狀態決定患者的治療策略（共識級別 1A）。對于早期和局部晚期NSCLC，目前證據尚不能確定EGFR突變是吉非替尼和厄洛替尼治療療效預測因子，尚不能推薦根據EGFR突變狀態來決定單藥維持治療還是輔助治療（共識級別 2B）。直接測序法的敏感性和特異性均較高，其他方法未得到公認，因此推薦直接測序法作為目前EGFR突變檢測的常用方法（共識級別 2B）。外周血EGFR突變檢測由于一致性存在很大問題，因此推薦其作為篩查手段。EGFR突變檢測效能優于基因拷貝數，EGFR表達不能作為療效預測因子（共識級別 2B）。

KRAS KRAS在分子亞型細分中占了非常大的比例，能否將其作為預測或預后分子標志物？上世紀90年代即有研究發現，在西方人群腺癌中，KRAS突變發生率為30%，突變狀態與吸煙相關，突變者術后預后較差，東方人群中突變率較低。入組23項研究的Meta分析顯示，KRAS是不良預后因子（HR=1.4，Mascaux, Br J Cancer, 2005）。長春瑞濱/順鉑在術后輔助化療的試驗顯示，KRAS突變患者治療無明顯獲益（Winton, NEJM. 2005; TSAO，JCO. 2007）。

Gautschi等報告的研究顯示，循環DNA中KRAS突變者預后較差，KRAS突變腫瘤缺乏對吉非替尼或厄洛替尼的敏感性（Cancer Lett. 2007; Pao, PLoS 2005）。對在線注冊的臨床試驗的分析顯示，只有KRAS野生型患者可從TKI治療中獲益（Jackman, Clin Cancer Res. 2009）。中國人進行的Meta分析入組迄今為止所有有KRAS突變分析的TKI治療臨床研究（22項），分析發現KRAS突變患者有效率為3%，而野生型患者為26%，差異具有顯著性。

盡管目前缺乏前瞻性對照研究，但綜合目前相關的臨床試驗分析顯示， KRAS有可作為療效預測因子的趨勢。但INTEREST研究和SATURN研究結果則提示，KRAS野生型與突變患者吉非替尼/厄洛替尼治療療效并無顯著差異，關于KRAS是否可作為TKI療效預測因子的研究結果并不一致。

因此，可得出的關于KRAS的共識：KRAS突變是晚期NSCLC小分子TKI抑制劑治療不能獲益的預測因子，但爭議較大（共識級別 2B）；KRAS突變是早期NSCLC輔助化療不能獲益的預測因子，共識級別也是2B，尚存在爭議，需要未來進行前瞻性研究得出結論予以證實。

ERCC1晚期NSCLC中，若ERCC1高表達，提示鉑類耐藥，但同時ERCC1又是早期NSCLC良好預后因子，高表達者生存較好（ERCC1>50 vs. <50，94.6個月 vs. 35.5個月，P=0.01，Simon，Chest. 2005）。Olaussen等2006年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的研究顯示，ERCC1陰性患者可從輔助化療獲益（死亡HR=0.65，P=0.002），ERCC1陽性患者則不能從輔助化療中獲益（死亡HR=1.14，P=0.40），提示ERCC1似乎可作為輔助化療療效預測因子。在未接受輔助化療的患者中，ERCC1陽性者生存顯著優于陰性者（HR=0.66，P=0.009）。

根據ERCC1指導含鉑輔助化療的隨機臨床試驗中，ERCC1低表達者接受多西他賽/順鉑，高表達者接受不含鉑的多西他賽/吉西他濱治療。結果顯示，低表達組有效率可達到53.2%，雖然尚無生存獲益結果，但有效率的提高較為喜人。

因此，目前可得到的關于ERCC1的共識為：ERCC1陽性表達可作為鉑類耐藥的預測因子，但還不足以推薦臨床常規檢測，共識級別為2B，因為尚無Ⅲ期臨床研究數據支持。

RRM1 Bepler等報告的Ⅱ期臨床研究（35例）顯示，對于順鉑/吉西他濱治療的局部晚期NSCLC，RRM1低表達似乎是化療的預測因子（J Clin Oncol. 2006）。另外一項大樣本研究證實（Zheng, N Engl J Med. 2007），RRM1是早期NSCLC患者術后生存的預測因子。目前的共識為：RRM1過表達可作為吉西他濱耐藥的預測因子，但尚不足以推薦常規檢測，共識級別為2B。

Beta-tubulinⅢ Beta-tubulinⅢ盡管有可作為預測因子的趨勢，陽性表達可能是抗微管類藥物敏感的預測因子，尚不足以推薦常規檢測，共識級別為2B。

TS（胸苷合成酶） TS可預測培美曲塞治療患者的預后。日本研究者Tanaka等檢測了2863例患者的TS表達，發現不同組織類型的腫瘤TS表達不同，腺癌中TS表達低，在鱗癌中表達高，一定程度上解釋了為什么培美曲塞治療在腺癌患者中可取得較好效果。關于TS的臨床數據較少，達成共識為：TS陽性表達可能可作為抗微管類藥物敏感的預測因子，不作為常規檢測，尚需要開展更多工作。

    分子標志物前瞻性研究蓄勢待發

今年影響較大的臨床研究為著名的BATTLE研究，其重要特點是利用分子標志物指導治療選擇，目前該研究得到部分初步結果。若患者有EGFR突變，選擇厄洛替尼治療可獲得較好的疾病控制率，無EGFR突變患者但有KRAS突變患者似有從索拉非尼治療中獲益的趨勢；若VEGFR2 IHC陽性可選凡德他尼，CyclinD1陽性、EGFR FISH拷貝數擴增患者可選擇厄洛替尼-Bexarotene聯合治療。研究似乎提示可根據不同分子標志物選擇不同藥物治療，但尚待其較完整的研究結果公布。

盡管已有一定數量的研究數據，全球范圍內仍在進行較多的針對分子標志物的前瞻性研究，探討利用分子標志物選擇患者進行輔助治療的價值。如C30506研究（Metagene預測Ⅰ期NSCLC輔助化療療效）、SWOG 0720研究（ERCC1/RRM1預測順鉑/吉西他濱用于Ⅰ期NSCLC化療療效）、ITACA研究（ERCC1/胸苷合成酶TS預測順鉑/培美曲塞治療Ⅰ~ⅢA期NSCLC療效）、TASTE研究（ERCC1/EGFR突變預測順鉑/厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期NSCLC療效）、SCAT研究（BRCA1/RAP80預測鉑類/多西他賽治療Ⅰ~ⅢA期NSCLC療效）。靶向藥物治療研究中也有前瞻性研究，探討用分子標志物指導輔助治療，如RADIANT研究（EGFR免疫組化檢測指導厄洛替尼治療Ⅰ~ⅢA期NSCLC療效）、MAGRIT研究（MAGE-A3指導疫苗治療ⅠB~ⅢA期NSCLC療效）、E1505研究（分子標志物指導貝伐珠單抗聯合化療治療ⅠB~ⅢA期NSCLC療效），對這些研究結果我們拭目以待，希望未來幾年，EGFR突變指導治療晚期NSCLC的理念可以推廣到早期和局部晚期NSCLC。

    分子標志物研究領域的問題與展望

盡管肺癌分子標志物的研究領域取得驕人成績，但該研究領域尚存在較多的問題，例如目前我們研究分子標志物的方法策略是落后的，尤其在中國，往往在隊列研究中發現某種分子標志物后，就停止了研究步伐，未通過隨機分組臨床試驗對分子標志物進一步驗證，證實其預測和預后價值。

　　未來臨床實踐中，利用分子標志物判斷個體患者藥物治療的反應時，可以做的工作包括篩選疾病相關的基因標志物（如肺癌的EGFR、EML4-ALK融合基因等），篩選與療效和毒性相關的分子標志物（包括細胞、蛋白、抗體、小分子代謝化學物、生理指標等），檢測藥物代謝的標志物（肝臟細胞色素P450酶等，針對抗病毒藥物檢測IC95），還可綜合功能影像學（PET-CT、功能MRI）檢測相關標志物。但若以上工作一一完成方開始治療，則檢測費用將是驚人的，屆時治療有可能處于費用耗盡的尷尬境地。因此，這種分子標志物檢測的“盛宴”究竟是未來的希望，還是管理和臨床治療的噩夢呢？

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