導(dǎo)讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國(guó)常見(jiàn)的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學(xué)治療是當(dāng)今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進(jìn)展，絕大多數(shù)可能已經(jīng)治愈。避免及控制長(zhǎng)期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長(zhǎng)期刺激；避免有害物質(zhì)損害機(jī)體免疫功能；注意適當(dāng)鍛練身體，規(guī)律的生活、飲食，少飲酒是預(yù)防惡性淋巴瘤的最有效手段。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤進(jìn)展
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科     沈楊 沈志祥
近20~30年來(lái),非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發(fā)病呈上升趨勢(shì),并且其發(fā)病率隨著年齡的上升而上升。1998-2000年的資料顯示,55歲以上男性患者發(fā)病率的增加尤為明顯。而WHO分類系統(tǒng)的應(yīng)用,也使得淋巴瘤的分類更為系統(tǒng)和詳細(xì)。

     利妥昔單抗在CD20+的B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用取得令人鼓舞的療效,大大提高了彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者的預(yù)后,并有可能改善濾泡性淋巴瘤(FL)患者的生存。

    彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

     在年齡小于60歲的年輕低危患者[國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)為0~1]中,MInT試驗(yàn)采用6個(gè)療程的R-CHOP(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案化療,結(jié)果顯示治療失敗時(shí)間(TTF)明顯改善:R-CHOP組34個(gè)月時(shí)的TTF率達(dá)79%,而CHOP組僅為59%,療效可提高近20%。不僅如此,患者總生存率也獲得明顯改善:R-CHOP和CHOP組34個(gè)月的OS率分別為93%和84%。對(duì)資料進(jìn)行進(jìn)一步的分層分析可以發(fā)現(xiàn),在CHOP方案治療組,患者預(yù)后大致可分為3組:IPI為0即沒(méi)有大包塊病變的預(yù)后較好組;IPI為1即同時(shí)有大包塊的不良預(yù)后組以及兩者之間的第3組。而R-CHOP方案治療后,根據(jù)預(yù)后可分為2組:IPI為0即沒(méi)有大包塊病變的預(yù)后較好組;其他不良預(yù)后組。目前德國(guó)高級(jí)非霍奇金淋巴瘤研究組(DSHNHL)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),包括FLYER試驗(yàn)(IPI=0,無(wú)大包塊)及UNFOLDER試驗(yàn)(IPI=1或大包塊)。在前者,研究者將CHOP化療的次數(shù)由6次降低為4次,以觀察減少化療后是否能在不影響療效的前提下減少長(zhǎng)期毒性,而后者則比較了6個(gè)療程的R-CHOP14和R-CHOP21。目前這項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

     在年輕高危的患者中,MegaCHOEP(CHOP+足葉乙甙)Ⅱ期試驗(yàn)也證明,在大劑量化療的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗可明顯改善這類患者的生存。該方案采用了較大劑量的環(huán)磷酰胺和足葉乙甙,隨后第2~4個(gè)療程均采用外周血造血干細(xì)胞支持治療。該研究的結(jié)果證實(shí),R-MegaCHOEP組的無(wú)事件生存(EFS)明顯優(yōu)于MegaCHOEP組(P=0.013)。但該研究不是前瞻性隨機(jī)研究,其價(jià)值有待進(jìn)一步探討。目前MegaCHOEPⅢ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中,患者隨機(jī)接受R-MegaCHOEP和傳統(tǒng)的R-CHOEP方案,以明確大劑量化療是否對(duì)該類患者有積極意義。但目前研究尚無(wú)前期數(shù)據(jù)。

     RICOVER-60試驗(yàn)通過(guò)采用8個(gè)療程利妥昔單抗加6個(gè)療程CHOP-14獲得了老年DLBCL患者的最佳數(shù)據(jù)報(bào)告:與單一CHOP-14方案相比,利妥昔單抗加CHOP-14能明顯改善3年EFS率和總生存(OS)率(EFS:66%對(duì)47%,P<0.001;OS:78%對(duì)68%,P=0.018)。

     正是基于這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果,利妥昔單抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不斷上升。對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期患者,2003年推薦使用6個(gè)療程的CHOP方案,2004-2005年利妥昔單抗首次出現(xiàn)作為可選擇的選項(xiàng),而2006年以后則明確強(qiáng)調(diào)了利妥昔單抗作為一線治療用藥的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者,2003年根據(jù)歐洲成年淋巴溜研究組(GELA)試驗(yàn)的結(jié)果,推薦在老年患者中一線使用利妥昔單抗;2004-2005年首次推薦利妥昔單抗可作為年輕患者的選項(xiàng),而2006年后,明確Ⅲ、Ⅳ期其他患者也應(yīng)采用利妥昔單抗一線治療。

    濾泡性淋巴瘤

     在FL的治療方面,目前尚沒(méi)有明確的藥物可改變疾病的自然進(jìn)程。最近將利妥昔單抗整合入很多化療方案,與單一化療比較,該方法顯示能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)和OS。

     Marcus等報(bào)告了8個(gè)療程的利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍(R-CVP)與單一CVP的療效比較結(jié)果。與那些只接受CVP的患者相比,接受R-CVP的患者總緩解率(OR)和完全緩解率(CR)均顯著改善(兩組P<0.0001)。在中位隨訪30個(gè)月后,R-CVP組比CVP組更能明顯改善治療進(jìn)展時(shí)間(TTP)(分別為32個(gè)月和15個(gè)月,P<0.0001)。在53個(gè)月的隨訪后,與CVP比較,R-CVP組還能改善獲得CR或未確認(rèn)的完全緩解(Cru)患者的無(wú)病生存期(DFS),并可以延長(zhǎng)中位TTP(34個(gè)月對(duì)15個(gè)月,P<0.0001) 和改善OS(P=0.03)。

     Herold等報(bào)告了在MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)方案的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗的情況。與單一MCP相比,聯(lián)合利妥昔單抗的R-MCP方案能延長(zhǎng)進(jìn)展期惰性NHL患者的生存期(4年OS:87%對(duì)74%,P=0.0096)。

     德國(guó)低度淋巴瘤研究組(GLSG)的研究和GELA進(jìn)行的FL2000研究資料同樣也證實(shí)了這些觀察。GLSG的研究顯示,R-CHOP與CHOP比較,可明顯延長(zhǎng)治療失敗時(shí)間(TTF)(中位數(shù)分別為未達(dá)到和32個(gè)月,P=0.0001),也能明顯改善OS(2年時(shí)分別為95%和90%,P=0.016)。在FL2000研究中,以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療約使3.5年的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了一半,盡管對(duì)照組患者只接受了一半CHVP方案(OS:3年時(shí)分別為91%對(duì)84%,P=0.029;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.55)。R聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)在所有風(fēng)險(xiǎn)組患者中均可觀察到,但高危患者的預(yù)后仍較低危患者差。

     由于FL治療的關(guān)鍵是改善OS,而目前的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間尚不足夠長(zhǎng)(濾泡性淋巴瘤的自然病程較長(zhǎng)),在NCCN指南上也出現(xiàn)了將利妥昔單抗作為一線治療的選項(xiàng)。

    其他類型淋巴瘤

     在侵襲性的非彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中,套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)是最常見(jiàn)的一種。MCL患者預(yù)后較差,中位生存<3年,很少獲得治愈。治療的主要目的是延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),常包括大劑量化療繼之移植。在歐洲MCL網(wǎng)絡(luò)的研究中也已經(jīng)證實(shí),盡管大劑量化療繼之干細(xì)胞移植較傳統(tǒng)化療的療效似有改善,但這類患者的預(yù)后仍然較差。

     德國(guó)低度淋巴瘤協(xié)作組進(jìn)行了一項(xiàng)研究,比較了6個(gè)療程R-CHOP或CHOP后繼之大劑量化療治療初治MCL的療效,結(jié)果顯示R-CHOP組的療效明顯優(yōu)于CHOP組。很多研究顯示,作為一線治療,免疫化療明顯優(yōu)于單一化療。這一結(jié)果也得到了最近一項(xiàng)以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的薈萃分析的支持。在一線治療后,通過(guò)自身干細(xì)胞移植可改善PFS和OS(與干擾素治療比較)。

     利妥昔單抗維持治療也是一個(gè)有希望的治療選擇。最近發(fā)表的NCCN指南正在推薦以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療作為MCL的一線和挽救治療方案。但就目前而言,需要進(jìn)行以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的方案的進(jìn)一步研究以證實(shí)治療這些侵襲性疾病的觀察結(jié)果。由于這些疾病的亞型患者數(shù)量較少,進(jìn)行大樣本試驗(yàn)的可行性存在疑問(wèn),所以臨床治療的決定應(yīng)根據(jù)可獲得的最大證據(jù),如Ⅱ期研究和歷史對(duì)照比較。

    維持治療

     在東部臨床腫瘤協(xié)作組(ECOG) 1496研究中,經(jīng)CVP化療一線誘導(dǎo)后,利妥昔單抗維持2年可改善FL患者的PFS約4年。利妥昔單抗維持組和觀察組預(yù)計(jì)4年P(guān)FS率分別為56%和33%。利妥昔單抗維持治療還能改善兩組的4年OS率(分別為88%和72%)。研究還顯示,在誘導(dǎo)階段就接受以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療的患者中,利妥昔單抗維持治療也可明顯改善臨床療效。

     在歐洲癌癥治療研究組織(EORTC) 20981研究中比較了在復(fù)發(fā)FL中維持治療的作用。在復(fù)發(fā)FL患者中,采用CHOP/R-CHOP誘導(dǎo),獲得CR/PR者隨機(jī)接受觀察或每3個(gè)月1次的維持治療。結(jié)果顯示,利妥昔單抗維持治療組的中位PFS為51.6個(gè)月,而對(duì)照組僅為14.5個(gè)月。不僅如此,維持治療組的3年總生存率為85.1%,而單一觀察組為77.1%。

     在維持治療中需要對(duì)患者的感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估。在既往的研究中可以觀察到3/4度感染的發(fā)生率增加,主要是耳、鼻和咽喉部位,但這些感染可以采用抗生素控制。不僅如此,GLSG研究還觀察到,在維持治療組和觀察組,第一次嚴(yán)重感染出現(xiàn)的時(shí)間相似。中性粒細(xì)胞減少也可觀察到,但可通過(guò)暫停利妥昔單抗維持治療使其改善。

     在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中,利妥昔單抗維持治療的作用也得到了進(jìn)一步的探討。ECOG 4494研究顯示,在初始接受CHOP治療的患者中,利妥昔單抗維持治療可改善患者的PFS;但在初始階段接受利妥昔單抗治療的患者中,維持治療則不能改善生存。

     在套細(xì)胞淋巴瘤中,也評(píng)估了利妥昔單抗維持治療的作用。入選患者為復(fù)發(fā)MCL,接受FCM/R-FCM方案獲得CR/PR,隨后接受利妥昔單抗維持治療或觀察。由于研究的前半部分已經(jīng)證實(shí)R-FCM明顯優(yōu)于FCM,因此隨后研究了R-FCM免疫化療后維持治療的地位。研究顯示,維持治療組的TTF明顯長(zhǎng)于觀察組(P=0.0489)。

    HBV感染患者的利妥昔單抗治療

     中國(guó)是乙型肝炎高發(fā)的國(guó)家,過(guò)去國(guó)內(nèi)的研究顯示,NHL是并發(fā)乙型肝炎病毒(HBV)感染較多的腫瘤之一。HBV 再激活率可高達(dá)40.0%,高于其他腫瘤2-3倍。

     接受利妥昔單抗免疫化療的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性患者是發(fā)生HBV再激活的高危人群。HBsAg陽(yáng)性者可接受利妥昔單抗免疫化療,但應(yīng)慎重,需監(jiān)測(cè)HBV拷貝數(shù)。治療前預(yù)防應(yīng)用拉米夫定能有效控制HBV再激活,安全性良好,成本-效益比更佳。拉米夫定應(yīng)持續(xù)用藥至化療結(jié)束后6~8周。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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