腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向治療
《中國癌癥雜志》2007年第l7卷第1期
李進(jìn) 郭曄 陸嘉德
1．復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；
2．The Cancer Institute National Healthcare Group，Singapore
【摘要】 轉(zhuǎn)移性腎癌是一種對于傳統(tǒng)化、放療較不敏感的不可治愈性疾病。雖然免疫治療對部分患者具一定療效，但療效通常并不持久，且治療可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。隨著近年來對腎癌生物學(xué)及分子發(fā)病機(jī)制的加深理解，針對使用多種靶向治療藥物治療腎癌的研究取得了可喜的成果。無論針對初治或以往治療失敗的患者，靶向治療均顯示出高于傳統(tǒng)治療的優(yōu)越性。此外，治療的耐受性非常良好，并不影響患者的生存質(zhì)量。本綜述將依據(jù)最新的臨床證據(jù)，著重圍繞目前主要的治療進(jìn)展加以分別闡述，同時簡單概括相關(guān)的治療靶點(diǎn)信息，力求使讀者在基礎(chǔ)和臨床兩方面對轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向治療獲得較為深刻的認(rèn)識。
【關(guān)鍵詞】靶向治療； 腎癌； 轉(zhuǎn)移性的； sorafenib； sunitinib； bevacizumab； temsirolimus
中圖分類號：R730．54；R737．11 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1007-3639(2007)O1-0024-05
腎癌占全球所有腫瘤新發(fā)病例的2％ ～3％ ，每年近1O萬患者死于腎癌。雖然手術(shù)切除可治愈大部分的早期患者，但手術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20％ ～40％ ；另外近三分之一的腎癌患者在確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法接受手術(shù)根治。轉(zhuǎn)移性腎癌患者的5年總存活率僅為5％ ，因此治療的目的在于延長患者生存期及改善生活質(zhì)量。因腎癌細(xì)胞對于細(xì)胞毒藥物與放療均不敏感，免疫治療長久以來為主要的治療手段。在使用大劑量白介素-2(interleukin-2，IL-2)的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對治療后腫瘤出現(xiàn)緩解(14％)的患者而言，治療可明顯延長患者的生存期(>18個月)。然而，大劑量白介素-2治療所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)阻礙了其廣泛的臨床應(yīng)用，而采用小劑量IL-2以及干擾素(Interferon，IFN)的臨床試驗(yàn)結(jié)果則不令人滿意[2]。因此，長久以來大劑量IL-2是唯一被美國FDA批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性腎癌治療方案。
近年來，隨著對腎癌生物學(xué)和分子發(fā)病機(jī)制的加深理解，相繼有多種分子靶向治療藥物問世，在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中取得了令人矚目的結(jié)果。2005年底至2006年初，美國FDA先后批準(zhǔn)了索拉非尼(sorafenib)與sunitinib在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中的適應(yīng)證。
1 分子發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)
在所有腎癌的病理類型中，透明細(xì)胞癌(clear cel1)約占80％ ，其發(fā)病機(jī)制與VHL(von Hippel—Lindau)抑癌基因發(fā)生突變有關(guān)。基因檢測顯示，家族遺傳性透明細(xì)胞腎癌的VHL基因(染色體3p25)發(fā)生了雜合子丟失(1oss of hetemzygosity)；即便在散發(fā)性腎癌患者中，該比例也高達(dá)80％。一旦VHL基因發(fā)生突變，即便在正常非缺氧生理狀態(tài)下，其編碼的氨基酸蛋白(pVHL)會導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia—inducible factors，HIF)的異常激活；后者從而上調(diào)一系列缺氧誘導(dǎo)基因(hypoxia—inducible genes)的表達(dá)，包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板衍生生長因子(platelet．derived growth factor。PDGF)與轉(zhuǎn)化生長因子一Ot(transforming growth factor—Ot，TGF一僅)，而這些基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中均起了相當(dāng)重要的作用。除了VHL基因以外，Ras和PTEN基因在腎癌患者中也有相當(dāng)比例的突變率。研究表明，這兩個基因分別介導(dǎo)的Raf／MEK／ERK和PI3K／AKT—mTOR通路在HIF的激活過程中也具有一定的調(diào)節(jié)作用 。由此可見，因腎癌具有相當(dāng)廣泛的治療靶點(diǎn)，現(xiàn)已成為靶向治療的熱門領(lǐng)域。
近3年來發(fā)表的研究成果顯示，多種藥物對轉(zhuǎn)移性腎癌具良好的治療作用。以下將逐一闡述主要藥物的治療進(jìn)展。
2 Raf激酶抑制劑索拉非尼
索拉非尼(sorafenib，BAY 43-9006)最早作為Raf激酶抑制劑被研制成功，主要用于試圖阻斷由于Ras基因突變所激活的Ra￡／MEK／ERK通路，從而達(dá)到抗腫瘤效果。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼還可以抑制其他生長因子受體包括VEGF，PDGF，F(xiàn)LT一3與c—KIT，是一種多靶點(diǎn)的激酶抑制劑。在Ratain等組織的一項(xiàng)兩階段臨床試驗(yàn)中，202例轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受了索拉非尼的治療(400 mg，每天兩次，連續(xù)口服)。經(jīng)過12周的用藥，腫瘤緩解率為4％ ，而對于65例病情穩(wěn)定(病灶退縮或者增大<25％)的患者，被隨機(jī)分為繼續(xù)治療組與安慰劑組。結(jié)果顯示，繼續(xù)治療組的中位無瘤進(jìn)展存活期(progression—free survival，PFS)明顯高于安慰劑組(24周VS．6周，P=0．0087)；而對于連續(xù)接受索拉非尼治療的患者，其中位無瘤進(jìn)展存活期達(dá)40周。此外，索拉非尼控制疾病進(jìn)展的療效與腫瘤緩解程度無相關(guān)性，此特異現(xiàn)象似乎提示不應(yīng)以傳統(tǒng)的腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)來衡量其療效。
在2005年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會上發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證了索拉非尼針對以往經(jīng)免疫治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的療效。該試驗(yàn)隨機(jī)采用索拉非尼(劑量同前)或安慰劑治療了769例患者，中位PFS分別為24周與12周(P<0．00001)。經(jīng)過6周的治療，雖然腫瘤緩解率僅為2％ ，但是78％ 的患者病情穩(wěn)定。安全性方面，除了手足綜合癥以外(6％)，其他Ⅲ／Ⅳ度毒性發(fā)生率均小于5％ ；其他常見的毒副反應(yīng)包括腹瀉，皮疹，高血壓等，此外索拉非尼所導(dǎo)致的低磷酸血癥、高脂血癥與高淀粉酶血癥大多無臨床癥狀。該試驗(yàn)有關(guān)總生存的數(shù)據(jù)在2006年ASCO年會上進(jìn)行了后續(xù)報(bào)道，在排除了安慰劑組隨后接受索拉非尼的患者資料后，治療顯著延長了患者的中位總生存期(19．3個月VS．14．3個月，P=0．01) 。綜合上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，可知索拉非尼治療后的腫瘤緩解率雖低，但其特點(diǎn)在于能夠抑制腫瘤生長，從而延長生存。美國FDA已于2005年底批準(zhǔn)將轉(zhuǎn)移性腎癌列為索拉非尼的治療適應(yīng)證。
在2006年ASCO年會上，美國西南腫瘤治療協(xié)作組(Southwest Oncology Group)的SWOG 0412試驗(yàn)結(jié)果顯示，索拉非尼聯(lián)合干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎癌后的腫瘤緩解率達(dá)19％ ；另一項(xiàng)與干擾素比較的Ⅱ期隨機(jī)對照試驗(yàn)也進(jìn)行了初期的治療安全性報(bào)道。
3 酪氨酸激酶抑制劑sunitinib
sunitinib(SU11248)是一種主要針對VEGF和PDGF受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。此外，sunitinib對FLT一3和c—KIT受體也具有一定的抑制作用，因此可用于胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIsT)的治療。以往對一線免疫治療失敗轉(zhuǎn)移性腎癌患者的二線治療，無論采取何種手段療效均不理想，腫瘤緩解率通常低于5％ ，患者中位生存期僅為12個月。然而，sunitinib作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者的二線治療則顯示出良好的治療效果，因此直接導(dǎo)致美國FDA對其適應(yīng)證完成了快速審批。在Motzer等組織的這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，共入組了63例經(jīng)免疫治療(IL-2，IFN)失敗的患者。sunitinib的用藥方案為50 mg／天，連續(xù)口服4周，休息2周，每6周重復(fù)。結(jié)果顯示，腫瘤緩解率高達(dá)40％ ，患者中位無瘤進(jìn)展時間(time to progression，TTP)與總存活期分別為8．7與16．4個月。該藥物的耐受性良好，劑量限制性毒性主要包括疲乏(38％)、高脂血癥(24％)與高淀粉酶血癥(10％)，另外11％的患者發(fā)生了心臟射血分?jǐn)?shù)的下降，但未造成不良臨床后果。在2006年的ASCO年會上，一項(xiàng)研究顯示sunitinib導(dǎo)致的疲乏可能與其引起的甲狀腺功能減退有關(guān)，因此作者建議應(yīng)對甲狀腺功能進(jìn)行常規(guī)檢測，必要時給予患者替代治療。同樣在2006年的ASCO年會上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果初步奠定了sunitinib的一線治療地位。在該試驗(yàn)中，750例初治的轉(zhuǎn)移性腎癌患者隨機(jī)接受了sunitinib(劑量同前)或IFN—a(900Mu／次，每周3次皮下注射)的治療方案。初步隨訪顯示，與IFN— 組相比，sunitinib顯著提高了中位PFS(11個月VS．5．8個月，P<0．000001)。在腫瘤緩解率方面，sunitinib與IFN— 組分別達(dá)到了36％與9％(P<0．000001)；在第三方獨(dú)立機(jī)構(gòu)的評價中，雖然上述比例有所下降(25％ VS．5％ ，P<0．000001)，但sunitinib組仍然具有明顯優(yōu)勢。對于因毒副反應(yīng)退出試驗(yàn)的患者比例，sunitinib組(8％)也少于IFN．組(13％)。此外，針對生存質(zhì)量的調(diào)查同樣傾向sunitinib組更具優(yōu)勢。雖然該試驗(yàn)對患者總生存數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)尚為時過早，而對照組也并未選用標(biāo)準(zhǔn)的大劑量白介素-2治療方案，但以現(xiàn)有治療效果和耐受性考慮，采用sunitinib一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌不啻為大劑量白介素-2外另一選擇。
此外，對于以往接受貝伐單抗治療失敗的患者，Rini等報(bào)道使用sunitinib可使81％的病灶體積獲一定程度的縮小，其中達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)的比例為13％。該作用機(jī)制究竟源于sunitinib對VEGF受體的抑制，或僅因針對其他治療靶點(diǎn)目前尚未明朗。
4 VEGF單抗貝伐單抗(bevacizumab)
貝伐單抗作為一種VEGF的單克隆抗體，已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域取得了相當(dāng)成效。而腎癌無論是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移灶均具有高度血管化特征，使之成為理想的靶向治療藥物。
在通過I期試驗(yàn)的安全性檢測后，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究隨之展開 。116例轉(zhuǎn)移性腎癌患者隨機(jī)接受了安慰劑、低劑量(3 mg／kg)或高劑量(10 mg／kg)貝伐單抗治療，所有藥物均每2周重復(fù)。經(jīng)過中位27個月的初步隨訪，接受高劑量貝伐單抗治療組的中位腫瘤無進(jìn)展時間顯著優(yōu)于安慰劑組(4．8個月VS．2．5個月，P<0．001)，而低劑量貝伐單抗治療組與安慰劑組的差別同樣具有顯著性差異(3．0個月VS．2．5個月，P=0．041)；此外，獲腫瘤部分緩解的4例患者均來自高劑量治療組(10％)。毒性顯示貝伐單抗的治療耐受性良好，常見的毒副反應(yīng)為高血壓與蛋白尿，且未發(fā)生Ⅲ／Ⅳ度毒性反應(yīng)。雖然該試驗(yàn)并未顯示貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存期上具優(yōu)勢，但該現(xiàn)象可能因試驗(yàn)設(shè)計(jì)允許接受安慰劑的患者隨后接受貝伐單抗治療。在上述試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，美國與歐洲分別開展了貝伐單抗聯(lián)合干擾素治療的Ⅲ期對照研究。除了血管內(nèi)皮生長因子以外，轉(zhuǎn)移性腎癌同樣具有表皮生長因子受體的高表達(dá)，因此有學(xué)者試圖寄貝伐單抗聯(lián)合EGFR抑制劑以提高療效。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試中,Hainsworth等聯(lián)合貝伐單抗(10 mg／kg，每2周重復(fù))和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TⅪ )一埃羅替尼(erlotinib，150 mg／天，連續(xù)口服)治療了63例轉(zhuǎn)移性腎癌。結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存期(progression—free survival，PFS)為11個月，而中位總生存期在隨訪至15個月時仍未達(dá)到。在具有可測量病灶的59例患者中，25％ 獲客觀腫瘤緩解(1例完全緩解)，61％的患者病灶穩(wěn)定。安全性上，聯(lián)合治療并未產(chǎn)生疊加性毒副反應(yīng)。
雖然上述試驗(yàn)方案的療效不菲，但在隨后的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究中并未顯示出聯(lián)合治療優(yōu)于貝伐單抗單藥的療效。該試驗(yàn)采用相同的聯(lián)合治療方案隨機(jī)治療了104例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，聯(lián)合組(貝伐單抗+埃羅替尼)與單藥組(貝伐單抗)在腫瘤緩解率(分別為14％ 和13％)和PFS(分別為9．9和8．5個月)方面差異無顯著性。此外，在貝伐單抗與埃羅替尼基礎(chǔ)上再聯(lián)合PDGF受體抑制劑伊馬替尼(imatinib)的試驗(yàn)結(jié)果同樣不令人滿意，并且增加了毒副反應(yīng)。依現(xiàn)有臨床證據(jù)，貝伐單抗是治療轉(zhuǎn)移性腎癌有效的藥物，但其在臨床上的常規(guī)應(yīng)用尚有待Ⅲ期臨床研究的結(jié)果。另外，貝伐單抗與其他靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用目前也僅限于臨床試驗(yàn)范疇。
5 雷帕霉素(rapamycin)的類似物temsirolimus
temsirolimus(CCI-779)是一種雷帕霉素(rapamycin)的類似物，通過競爭性抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)激酶的活性從而阻斷PI3K／AKT—mTOR通路，而后者是由于PTEN抑癌基因突變后所導(dǎo)致的異常激活。一項(xiàng)旨在摸索最佳temsirolimus用藥劑量的Ⅱ期試驗(yàn)中，111例以往治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者隨機(jī)接受了每周1次靜脈注射25 mg、75 mg或250 mg Temsimlimus的治療。總體分析結(jié)果顯示，入組患者的腫瘤緩解率為7％ ，患者中位無瘤進(jìn)展時間與總生存期分別為5．8個月與15個月。該藥物的耐受性良好，常見的Ⅲ／Ⅳ度毒副反應(yīng)包括高血糖(17％)、低磷酸血癥(13％)、貧血(9％)與高甘油三脂血癥(6％)，但療效與毒副反應(yīng)與用藥劑量無相關(guān)性。經(jīng)針對預(yù)后因素的亞組分析發(fā)現(xiàn)，含中、高度危險(xiǎn)因素患者的中位生存期分別達(dá)22．5個月與8．2個月，明顯優(yōu)于歷史對照的13．8個月與4．9個月矧。因此作者推斷對于預(yù)后不良的患者，PI3K／AKT—mTOR通路的激活可能具重要的作用。結(jié)合上述試驗(yàn)的結(jié)果，Hudes等 完成并于2006年ASCO年會上報(bào)道了一項(xiàng)針對含高度不良預(yù)后因素患者的Ⅲ期隨機(jī)對照研究。該試驗(yàn)共人組了626例初治的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，隨機(jī)分組后分別接受了temsirolimus(25mg，每周1次靜脈注射)、干擾素(18MU／次，每周3次皮下注射)或兩者的聯(lián)合治療(temsirolimus：15mg；IFN：6MU)。結(jié)果顯示，與干擾素治療組相比，單用temsirolimus可顯著提高患者的中位無瘤進(jìn)展生存期(3．7個月VS．1．9個月，P=0．0001)與總生存期(10．9個月VS．7．3個月，P=0．0069)，而聯(lián)合治療組的數(shù)據(jù)分別為3．7個月與8．4個月。安全性分析顯示，單用temsiroliruns組的Ⅲ／Ⅳ度毒副反應(yīng)(69％)也少于干擾素(85％)與聯(lián)合治療組(87％)。由此可見，temsiroliruns單藥對于該特定人群具相當(dāng)?shù)耐炀戎委熥饔茫�而�?lián)合治療并無必要。
6 總結(jié)及展望
在過去5年中，通過對腎癌生物學(xué)尤其是VHL／HIF通路機(jī)制理解的加深，越來越多的靶向治療藥物得以研發(fā)。目前已應(yīng)用于臨床的多種藥物療效不菲，業(yè)已顛覆了傳統(tǒng)的免疫治療模式，靶向治療前所未有地顯示出對一特定腫瘤治療的深遠(yuǎn)影響。然而，對于腎癌的靶向治療尚有許多未知領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索。目前尚未明朗在已知的促腫瘤生長因子與通路中是否含有關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)，或療效是否是多因素聯(lián)合作用所致。現(xiàn)有的靶向治療藥物均為間接影響HIF通路，是否有可能研制出特異性的HIF抑制劑是對現(xiàn)代制藥科技的又一大挑戰(zhàn)。對于不同患者個體，如何檢測出潛在的治療敏感可能性也仍然是一項(xiàng)未知的課題。此外，對現(xiàn)有靶向治療藥物的最佳劑量、與其他藥物的最佳組合及對早期腎癌的療效，還有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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