導讀：肝癌的發生與生活環境、生活習慣有關。在我國原發性肝癌患者中約有80%可檢出HBV DNA，因此慢性乙肝是引起原發性肝癌的最主要病因。定期進行身體查檢是解決肝癌不能治的關鍵。肝癌目前以手術、介入等方法為主，晚期肝癌治療中，分子靶向藥物取得重大突破，成功改善生存質量，并延長生命周期。在我國，中醫藥在肝癌治療中有著獨特的優勢，貫穿肝癌治療的全過程，有效減少西醫療法引起的副作用，同時幫助患者恢復身體機能。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

肝癌新治療靶點及靶向治療新藥物
作者：羅榮城　南方醫科大學南方醫院腫瘤中心 2007-6-6
肝癌在歐美發達國家的發病率較低,但在我國卻很高,占我國惡性腫瘤的第二位。其發病原因也與歐美發達國家有明顯的差異,歐美主要與丙型肝炎相關,我國則主要與乙型肝炎相關。因為發達國家的肝癌發病率相對較低,對肝癌研究投入的人力物力有限,而肝癌又是一種惡性程度高、浸潤和轉移性強,且先天性耐藥的癌癥,所以抗肝癌治療至今仍處于治療技術有限、有效藥物很少的困難境地。目前有關肝癌分子研究的報道很多,但關于藥物治療的報道較少,特別是有關肝癌分子靶向治療的研究更少。我們對本次大會肝癌分子及其相關靶向治療的文獻進行了檢索,現將相關進展報告如下:
血管內皮生長因子及其受體
血管內皮生長因子及其受體(VEGF/VEGFR)是誘導血管生成的強效因子,其與受體結合后誘導內皮細胞增生和管狀形成,是血管生成過程中的重要一環。肝癌是富血管癌,血管生成無論是在肝癌發生的早期,還是在進展的后期均起重要作用,所以有人認為VEGF/ VEGFR是肝癌治療的重要靶點。根據干預環節的不同,抗血管生成藥分為五類:(1)抑制內皮細胞增生或遷移,如煙曲霉素醇、沙利度胺(反應停);(2)阻止血管細胞外基質降解,如基質金屬蛋白酶抑制劑BB-94、BB-2516等;(3)抑制VEGF和(或)VEGFR的產生,如抗VEGF抗體2C3等;(4)干擾VEGF和VEGFR的相互作用,如VEGFR選擇性抑制劑SU1498、ZD6474等;(5)抑制胞內信號轉導分子從而阻斷VEGF/VEGFR信號通路,如胞內信號轉導分子PI-3K抑制劑LY94002等。
另外有一些臨床上使用的其他用途的藥物,通過直接或間接作用,發揮抗血管生成作用。如血管緊張素轉換酶抑制劑培哚普利,是臨床上廣泛應用的降壓藥,動物實驗結果顯示它能降低VEGF mRNA的表達,抑制內皮細胞管狀形成,顯著性抑制肝癌血管生成。抗血管生成藥物具有作用迅速、療效高、副作用小、一般不易產生耐藥性等優點,是近年來抗腫瘤研究的熱點。到2002年為止,已有20多個不同類型的抗血管生成藥進入臨床試驗階段,這些抗血管生成藥在肝癌化療中的應用前景如何目前還難以定論。
Schwartz等在2006年ASCO年會上報告,應用抗VEGF抗體貝伐單抗(bevacizumab)治療不能手術的晚期原發性肝癌,取得良好的療效。所有25例可評價療效的患者中,2例部分緩解(PR),18例病情穩定(SD),另外5例在16周內出現疾病進展。腫瘤控制率為80%,疾病進展中位時間超過6個月。另一組應用血管生成抑制劑TSU-68治療原發性肝癌的臨床研究顯示,15例患者中,1例PR,7例SD,7例疾病進展(PD);8例患者中可觀察到明顯的腫瘤壞死。
肝細胞生長因子及其受體
肝細胞生長因子(HGF)是重要的肝再生介質之一,其受體為c-Met,是酪氨酸激酶受體c-Met在包括肝癌在內的多種腫瘤細胞均有高表達或突變。HGF和c-Met結合后,通過系列的信息傳導通路,同細胞的生長、分化、血管生成等密切相關,對肝癌的產生與進展均起作用,可望成為肝癌治療的有效靶點。現在已有一些該靶點的抑制劑、拮抗劑:(1)NK4,其是HGF截短的內源性片段,可與c-Met受體結合,卻不能使之活化,從而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移;(2)小分子c-Met選擇性抑制劑,如k252a、PHA-665752、SU11274等;(3)T101,其是一種維A酸衍生物,主要與維A酸受體結合,可下調c-Met蛋白的表達,抑制HGF誘導的侵襲,并能通過抑制AP1的活性,抑制肝癌細胞的肝內擴散及其他類型癌癥的肝轉移,臨床試驗顯示它是一種療效好,毒性較小的藥物,有可能成為一種新型的抗原發性和繼發性肝癌藥物。
乙型肝炎表面抗原
在我國肝癌病人中,絕大多數攜帶乙型肝炎病毒(HBV),兩者的相關性大于80%。多項研究證實乙型肝炎相關性肝細胞癌患者,腫瘤細胞有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的高表達。HBV導致肝癌的發生有多方面的機制,不僅在癌基因的激活和抑癌基因的失活方面產生影響,也間接通過肝細胞損傷和再生起作用,其中HBV DNA的整合可能產生巨大作用。因此, HBsAg也可能成為肝癌治療的靶點。我們利用基因工程技術制備出人源性抗HBs Fab抗體,發現它與HBV陽性的肝癌細胞具有很好的結合活性,動物實驗顯示其可在裸鼠和人肝癌組織中濃聚。因此,HBsAg相關抗體可能也會成為肝癌治療的靶點之一。
表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)
EGF在體內或體外實驗中,均有明顯促進肝細胞DNA合成的作用。Tanaka在研究氯貝丁脂酸誘導雌性Sprague-Dawley小鼠發生肝癌的過程時,發現肝細胞膜表面低親和力的EGFR數目下降,而高親和力的EGFR數目顯著增加,且后者的活性是前者的10倍。正是由于二者受體數目構成發生改變,從而促進肝癌的增殖。由于EGF及其受體在肝癌生長過程中起重要作用,因此有望成為肝癌治療的靶點。
Hopfner等的細胞學實驗發現,酪氨酸激酶抑制劑可在體外抑制肝癌細胞的生長、誘導肝癌細胞的凋亡。
美國東部腫瘤協作組在本屆ASCO年會上報告了一組應用EGFR抑制劑吉非替尼治療不能手術的進展期原發性肝癌。在所有31例患者中,1例PR,7例SD,療效較差。另一組應用西妥昔單抗(cetuximab)治療進展期原發性肝癌患者的Ⅱ期臨床研究,30例患者中,沒有看到完全緩解(CR)和PR的患者,僅5例SD,研究者認為西妥昔單抗治療原發性肝癌無效。
其他正在研究中的肝癌靶向治療藥物
索拉非尼(sorafenib)是一種多靶點的強抑制劑,除抑制腫瘤生長外,還可通過抑制腫瘤血管生成,直接和間接控制腫瘤生長。在10874研究中,應用索拉非尼單藥治療137例肝細胞癌患者,7例PR,5例輕度緩解(MR),75例SD,31例病情進展。中位無進展生存期123天,總生存期為280天,中位疾病進展時間為129天。研究結果證明索拉非尼對肝功能較好的肝細胞癌患者有效。
諾拉曲特(nolatrexed)為葉酸類似物,是一種新的胸苷酸合成酶抑制劑,其與胸苷酸合成酶結合后,可抑制腫瘤細胞DNA的合成。臨床試驗結果表明,其具有療效高、毒副作用小、持續時間較短、不易產生耐藥性、可以口服等優點,從而最有希望成為第一個正式獲得美國FDA批準上市的抗肝癌專用藥。
 
參考文獻（略）



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