范良華，陳海峰，陳思靜
(廣西師范學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，廣西南寧530001)

【摘要】天然植物中含有抗腫瘤活性的藥物，對(duì)它們進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾和改造，是當(dāng)前及今后一段時(shí)期內(nèi)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾與改造，獲得毒性低而抗腫瘤作用顯著的植物來(lái)源抗腫瘤藥物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通過(guò)對(duì)天然植物中抗腫瘤藥物喜樹(shù)堿的綜述，初探了這些抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤；喜樹(shù)堿；

    全世界60億人口中，每年約新增800萬(wàn)癌癥患者，600多萬(wàn)人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡，我國(guó)每年新增120萬(wàn)，死亡約90萬(wàn)。在我國(guó)最為常見(jiàn)和危害性嚴(yán)重的腫瘤為肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、自血病及淋巴瘤等。藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要的地位，發(fā)展速度最快。在合成的化學(xué)類(lèi)抗癌藥物中絕大多數(shù)都是以天然抗癌活性成分為先導(dǎo)化合物，抗癌藥物的開(kāi)發(fā)，包括計(jì)算機(jī)模擬和仿生設(shè)計(jì)都是以天然抗癌活性成分為基礎(chǔ) 當(dāng)今國(guó)際上臨床常用的抗腫瘤藥物有80余種，其中抗腫瘤植物藥和輔助化療的中藥主要包括鬼臼毒素、紫杉醇、喜樹(shù)堿、長(zhǎng)春堿(新堿)、白藜蘆醇、斑蝥素、靛玉蘭、青蒿素、人參等，都具有明顯的抗腫瘤活性，成為抗腫瘤藥物市場(chǎng)上的主角。從天然植物中尋找活性成分，大規(guī)模快速篩選先導(dǎo)化合物，運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，是當(dāng)前及今后一段時(shí)期內(nèi)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。在此，對(duì)天然植物中的抗腫瘤活性物質(zhì)喜樹(shù)堿作綜述。

喜樹(shù)堿(20(S)Camptotheci13，OPT 4)
    喜樹(shù)堿是1966年由美國(guó)化學(xué)家Wall和Wani首先從珙桐科植物喜樹(shù)(Camptotheca acuminata Decne)中提取出來(lái)的一種生物堿，是重要的廣譜抗癌活性天然產(chǎn)物。臨床用于大腸癌、膀胱癌、原發(fā)性肝癌等的治療。

1．作用機(jī)制。
    喜樹(shù)堿及其類(lèi)似物是拓?fù)洚悩?gòu)酶I (topoisomerase I)的特異性抑制劑，它能夠抑制s期腫瘤細(xì)胞內(nèi)顯著高于正常組織中的Topo I，引起DNA損傷，從而選擇性地抑制增殖期腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌，頑固性卵巢癌等多種腫瘤有顯著療效。

2．喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系及結(jié)構(gòu)修飾研究。
    (1)A、B、C環(huán)：① 在C～7、9、10位甚至11位引入不同的取代基，特別是7位和1O位引入雙取代基，可干擾喜樹(shù)堿開(kāi)環(huán)形式及喜樹(shù)堿與人血清白蛋白(human serum albumin，HAS)的結(jié)合，從而提高內(nèi)酯在體內(nèi)的穩(wěn)定性。②在C一7、9；c一9、i0： C—i0、11間增加一個(gè)環(huán)雖不能增加內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，但能增加體內(nèi)和體外的抗腫瘤活性。③ 在C25、12、14位取代則活性降低或喪失。④B環(huán)飽和，幾無(wú)活性。(2)D、E環(huán)：①20位的氧為活性必需，內(nèi)酯環(huán)氧被氮或硫取代，活性喪失。②D環(huán)吡啶酮為抗腫瘤活性必需：③E環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元內(nèi)酯環(huán)，形成高喜樹(shù)堿能消除E環(huán)的分子內(nèi)氫鍵，降低羰基活性；④E環(huán)n羥基可以酯化，以增大羰基的位阻并破壞分子內(nèi)氫鍵。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能增加藥物的穩(wěn)定性和水溶性。⑤ 去除E環(huán)后，A～D四元環(huán)衍生物活性降低或喪失，說(shuō)明喜樹(shù)堿的內(nèi)酯環(huán)是其抗腫瘤的關(guān)鍵部位。(3)喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在水溶性喜樹(shù)堿衍生物半合成，其中之一是喜樹(shù)堿氧化得l0一羥基喜樹(shù)堿，隨后經(jīng)Mannich反應(yīng)產(chǎn)生N一取代9一(二乙基胺)一10-羥基喜樹(shù)堿類(lèi)或Mannich反應(yīng)完后繼續(xù)修飾。9一二甲胺基一1O一羥基喜樹(shù)堿又稱(chēng)TPT(7)，顯示廣譜抗腫瘤活性，商品名拓?fù)涮乜?topotecan)，TPT用于晚期難治療的卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌中。 

    我國(guó)在喜樹(shù)堿及其結(jié)構(gòu)修飾方面做了許多工作，藥理研究證明喜樹(shù)果中分離得到的1O一羥基喜樹(shù)堿有較廣的抗癌活性，對(duì)小鼠艾氏腹水瘤等均有顯著效果，毒性較喜樹(shù)堿為小，并首次應(yīng)用于臨床，對(duì)肝癌和頭頸部腫瘤有一定療效。 注明：本文節(jié)選自《天然植物中抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展》

【參考文獻(xiàn)】(略)

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