腎癌和胃腸間質(zhì)瘤的靶向治療-舒尼替尼臨床應(yīng)用進(jìn)展

來(lái)源：醫(yī)師報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/4/20 9:30:00

舒尼替尼作用機(jī)制研究

蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib，商品名索坦）是具有抗腫瘤和抗血管生成活性的口服藥物，由輝瑞投資有限公司生產(chǎn)，美國(guó)和歐洲分別于2006年1月和7月批準(zhǔn)其上市，用于治療甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸間質(zhì)瘤（GIST），2007年，歐洲批準(zhǔn)將舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）一線治療。

舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物。眾所周知，一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤生成、病理性血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的過(guò)程。

生化、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，舒尼替尼能夠抑制80多種酪氨酸激酶和多種生長(zhǎng)因子受體，如血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、Ⅰ型集落刺激因子（CSF1）受體、干細(xì)胞因子（KIT）受體等。實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型證實(shí)，舒尼替尼有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、退化和轉(zhuǎn)移的作用。對(duì)于酪氨酸激酶調(diào)控失靈的腫瘤細(xì)胞，舒尼替尼能夠有效抑制其生長(zhǎng)。

體外研究表明，舒尼替尼可抑制受體酪氨酸激酶表達(dá)異常的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，舒尼替尼對(duì)PDGFR和VEGFR依賴性腫瘤血管增生具有抑制作用。

舒尼替尼在腎癌中的應(yīng)用

腎癌的治療現(xiàn)狀

在我國(guó)，腎癌發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而居第二位。腎癌新發(fā)病例占全球所有腫瘤的2%～3%，國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)報(bào)道腎細(xì)胞癌（RCC，腎癌最常見(jiàn)類型）每10年發(fā)病率上升2%，每年全球新增RCC患者約19萬(wàn)例，每年死于RCC者超過(guò)9.1萬(wàn)例。

腎癌的治療一直是臨床一大難題，因?yàn)槠鋵?duì)化療與放療均不敏感，而對(duì)基于白介素－2（IL-2）和干擾素（IFN）的免疫治療，患者有效率低、毒性作用大，因此臨床應(yīng)用也受到很大限制。

近年來(lái)腫瘤分子靶向治療進(jìn)展迅速，mRCC的分子靶向治療已取得重大進(jìn)展，較傳統(tǒng)治療方法已顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。其最大特點(diǎn)是以腫瘤細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)，選擇性地抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞。

隨著分子靶向治療研究的進(jìn)展，以舒尼替尼為代表的新型多靶點(diǎn)抗癌藥物無(wú)疑為廣大晚期腎癌患者提供了新的治療選擇。

晚期腎癌的一線治療

晚期腎癌被批準(zhǔn)作為舒尼替尼的適應(yīng)證，主要是基于部分緩解率和緩解時(shí)間而定的。

兩項(xiàng)多中心、開(kāi)放、非對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，對(duì)于細(xì)胞因子生物治療無(wú)效的晚期腎細(xì)胞癌患者，使用舒尼替尼的客觀緩解率（ORR）分別為25.5%和36.5%；緩解時(shí)間分別達(dá)到27.1周和54周。

一項(xiàng)評(píng)價(jià)舒尼替尼臨床療效的Ⅲ期臨床研究中，750例未接受任何治療的腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分為舒尼替尼組（50 mg/d，6周為1個(gè)周期，服藥4周，停藥2周）和IFN-α組（9 MU/次，6周為1個(gè)周期，隔日1次）。結(jié)果顯示，舒尼替尼能更有效阻止疾病進(jìn)展，并能縮小腫瘤的體積，療效優(yōu)于干擾素（免疫療法）。舒尼替尼組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到11個(gè)月，而IFN-α組僅為5個(gè)月；舒尼替尼的ORR是IFN-α的5倍（28% vs. 5%）。舒尼替尼的總體耐受性好，中斷治療率低于IFN-α。

來(lái)自ASCO的最新結(jié)果

2007 ASCO年會(huì)發(fā)布的014研究和1006研究的最新結(jié)果顯示，舒尼替尼組和安慰劑組患者的中位PFS和總生存期（OS）分別為 8.4個(gè)月和22.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.6個(gè)月，有48%患者存活超過(guò)2年。

2008 ASCO年會(huì)上，F(xiàn)iglin等報(bào)道了一項(xiàng)舒尼替尼治療腎癌的Ⅲ期試驗(yàn)總生存結(jié)果。結(jié)果顯示，750例患者中，與IFN-α治療組（375例）21.8個(gè)月的中位OS相比，舒尼替尼組的中位OS達(dá)26.4個(gè)月（對(duì)數(shù)秩 P=0.0051）。而刪失數(shù)據(jù)分析后的總生存期結(jié)果顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組的中位OS分別為26.4個(gè)月和20.0個(gè)月（對(duì)數(shù)秩 P=0.0362）。一項(xiàng)探索性研究結(jié)果顯示，在治療從未接受過(guò)任何治療的患者時(shí)，舒尼替尼組的中位OS為28.1個(gè)月，而IFN-α組為14.1個(gè)月（P=0.0033）。

另外，有學(xué)者對(duì)其他Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用過(guò)舒尼替尼患者的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，患者總生存時(shí)間延長(zhǎng)至20個(gè)月，大大超過(guò)預(yù)期。基于該項(xiàng)研究結(jié)果，全球兩大指南（EAU/NCCN）以最高級(jí)別推薦舒尼替尼為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療藥物。

舒尼替尼在胃腸間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

胃腸間質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是來(lái)源于胃腸道的原始間充質(zhì)細(xì)胞缺乏分化或未定向分化的非上皮性腫瘤，是一類獨(dú)立的間葉性腫瘤。

目前，手術(shù)切除仍是GIST惟一的根治手段，但復(fù)發(fā)率極高；因?yàn)樗鼘?duì)射線抵抗，所以放療很少應(yīng)用于GIST的治療。多種化療方案已被試用于殘留、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的GIST，但不論是常規(guī)藥物單藥還是聯(lián)合化療，客觀有效率均＜7%，所以不主張化療。GIST靶向治療近年來(lái)成為一大熱點(diǎn)，這得益于GIST分子機(jī)制的闡明、伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用于GIST臨床研究結(jié)果的公布。它的作用靶點(diǎn)主要包括C-Abl、Bcr-Abl、PDGFR 以及KIT受體，可特異阻斷酪氨酸激酶的活化，顯著降低配體依賴性生長(zhǎng)。鑒于伊馬替尼治療GIST的療效顯著，2002年美國(guó)和歐盟相繼批準(zhǔn)其治療GIST。

雖然伊馬替尼治療GIST療效顯著，但仍有較多GIST患者對(duì)其耐藥。可喜的是，2006年初，蘋果酸舒尼替尼已通過(guò)FDA快速審批程序，成為伊馬替尼耐藥GIST患者的二線治療用藥。

來(lái)自ASCO 2008的最新研究結(jié)果

在今年的ASCO年會(huì)上，舒尼替尼治療GIST的新數(shù)據(jù)更加令人振奮。

Reichardt等報(bào)道了舒尼替尼治療晚期GIST的生存期和安全性方面的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)隨訪終止時(shí)，意向人群中有564例（50%）仍然生存，預(yù)期中位OS為75周。Reichardt強(qiáng)調(diào)，在該試驗(yàn)中，隨伊馬替尼劑量的不同，患者從舒尼替尼中獲得的OS也是不同的。其中伊馬替尼用量≤400 mg/d患者（n=351）的中位OS達(dá)90周，而＞400 mg/d患者（n=763）的中位OS則為70周。

而George等報(bào)道的另一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼持續(xù)每日劑量治療GIST安全性和療效方面的數(shù)據(jù)更新了這些結(jié)果。他們指出，對(duì)60例接受舒尼替尼中位治療11個(gè)周期的患者給予舒尼替尼每日劑量繼續(xù)治療，截至2008年3月26日，PR7例，SD≥24周者為25例，CBR為53%，其中位OS高達(dá)107周。

多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊馬替尼400 mg和800 mg對(duì)于OS和最終緩解率沒(méi)有顯著區(qū)別。因而舒尼替尼成為治療GIST的新希望。

治療伊馬替尼耐藥的GIST

部分對(duì)伊馬替尼耐藥的患者，接受舒尼替尼治療，可進(jìn)一步獲得臨床及生存益處。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際臨床試驗(yàn)將312例腫瘤轉(zhuǎn)移或?qū)σ榴R替尼耐受的GIST患者按2：1隨機(jī)分入舒尼替尼組和安慰劑對(duì)照組。舒尼替尼組口服舒尼替尼50 mg，每日1次，持續(xù)4周為1個(gè)療程，停藥2周后繼續(xù)用藥，直到患者病情惡化或因其他原因出組。結(jié)果表明，舒尼替尼組患者的至腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間（TTP）為27.3周，安慰劑對(duì)照組為6.4周；舒尼替尼組的中位PFS為24.1周，安慰劑對(duì)照組為6.0周。說(shuō)明舒尼替尼能延緩GIST生長(zhǎng)。

在另一項(xiàng)多中心、開(kāi)放的Ⅱ期臨床研究中，55例患者中9.1%獲得經(jīng)舒尼替尼治療的PR。

這些研究表明，舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥的 GIST 患者安全有效，可使部分患者再次獲得生存益處，所以被推薦用于伊馬替尼耐藥的 GIST，推薦劑量為50 mg/d，治療4周后停2周，每6周重復(fù)一次。

總結(jié)

抗癌研究中分子靶向治療成為目前最令人激動(dòng)的領(lǐng)域，它能最大限度地增加治療效益，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性。隨著對(duì)新作用靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，細(xì)胞、分子靶向治療在腫瘤治療中的作用將越來(lái)越受到重視。無(wú)可否認(rèn)，分子靶向治療為腎癌的臨床治療開(kāi)辟了新的篇章，作為腎癌分子靶向治療模式顯示了良好的應(yīng)用前景。相信在不久的將來(lái)，腫瘤的分子靶向治療將會(huì)日趨完善，為腫瘤患者帶來(lái)新的曙光。

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