乳腺癌內分泌治療的決策-從指南到臨床實踐

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/3/19 11:31:00

軍事醫學科學院附屬醫院(解放軍307醫院) 宋三泰

    中國是乳腺癌發病率增長最快的國家之一,2007年中國疾病預防控制中心健康教育所發布的《中國乳腺癌防治現況報告》顯示,在我國城市地區乳腺癌發病率已進入女性常見惡性腫瘤前3位。根據WHO的統計,每年全球新發乳腺癌病例超過一百萬,歐美發達國家平均不到十名女性就有一名患乳腺癌。北京、上海兩地女性乳腺癌發病率分別為 45.0/10萬、54.9/10萬,在十年間上升了23%和31%,已經接近西方乳腺癌高發國家的水平。但中國婦女發病年齡較輕,30歲以后患病人數明顯增加,40~50歲達到構成比中的高峰。

    乳腺癌藥物治療的循證醫學研究已證實,早期乳腺癌輔助治療能夠延長患者無病生存期(DFS),甚至達到治愈的目的。而晚期乳腺癌因為根治無望,其治療目標是控制疾病進展、改善患者生活質量、延長生存期,使患者能夠與腫瘤共存。

早期乳腺癌術后輔助內分泌治療

    指南和共識建議:激素受體陽性患者應予輔助內分泌治療,其中他莫昔芬治療2~3年換用芳香化酶抑制劑策略受肯定。

    2008年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)治療指南建議,對于常見組織學類型的早期乳腺癌患者,需要確定所有原發性浸潤性乳腺癌的雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)狀態。凡ER或PR陽性的浸潤性乳腺癌患者,不論年齡、淋巴結狀態或是否應用了輔助化療,都應考慮輔助內分泌治療。

    在2007年圣加侖(St Gallen)共識中,對于芳香化酶抑制劑(AI)的應用策略,委員會明確傾向于他莫昔芬(TAM)治療 2~3年后換用芳香化酶抑制劑,少數人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑,幾乎沒有人傾向于TAM治療5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。但是對于已經完成 5年TAM治療的患者,大部分委員支持淋巴結陽性的患者再用一段時間芳香化酶抑制劑。對于高危患者或HER2陽性的患者,更多委員接受起始使用芳香化酶抑制劑的策略。對于接受5羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥的患者,半數以上委員也支持起始使用芳香化酶抑制劑。

ER陽性晚期乳腺癌解救治療選擇

    NCCN指南建議:晚期乳腺癌優選毒性最小的治療方案,激素受體陽性患者適宜先用內分泌治療

    2008年NCCN指南建議,對于復發轉移或Ⅳ期乳腺癌患者,解救治療可延長生存期、提高生活質量,但不能治愈。因此,應優先選擇毒性最小的治療方案。如果可能,采用內分泌治療將優于細胞毒治療。ER陽性和(或)PR陽性的復發或轉移性乳腺癌患者適宜開始就使用內分泌治療。指南在2008年首次提出,激素受體陰性或對內分泌治療耐藥的激素受體陽性患者,如果僅有骨或軟組織或無癥狀的內臟轉移,也可考慮參加內分泌治療的臨床研究。

    其實我們在10年前就撰文指出,不論ER是陽性還是陰性,都可選用內分泌治療(《中國實用外科雜志》,1997,17(2):70-2)。但只有嚴密觀察,科學評價有效的患者才能持續用下去。我們并不期待ER陰性,或內分泌治療耐藥的患者有多高的有效率,但不要隨意剝奪他們的用藥機會。

    晚期乳腺癌的解救治療,首選既往從未用過的藥物,珍惜每種藥物,用足化療劑量,爭取最好療效。同時,需盡量延長解救治療有效藥物的用藥時間,確定疾病進展再改用其他治療,以最長的用藥時間,爭取最長的臨床獲益時間。

抗腫瘤治療臨床終點評判

    抗腫瘤藥物審批中公認的終點指標:總生存期(OS)和無病生存期(DFS)

    2007年,美國FDA頒布了一項指南,評價了抗腫瘤藥物審批中的臨床試驗終點。在輔助治療中,總生存期(OS)是公認的最可信的研究終點,如果可以實施,則是首選終點。但如果生存延長很難終結,OS不易達到時,DFS有重要評估價值。

    在乳腺癌內分泌輔助治療、結腸癌輔助治療和乳腺癌細胞毒輔助治療中,DFS更成為公認的主要審批依據。與標準細胞毒治療相比,內分泌治療副作用最小,風險-獲益有優勢。DFS可以作為臨床獲益的替代指標,提供臨床獲益的直接證據。

適合國人的芳香化酶抑制劑輔助治療策略——中途換藥方案

    IES-031研究結論:TAM治療2~3年換用依西美坦可延長患者OS和DFS

    芳香化酶抑制劑輔助治療策略包括初始全程方案、中途換藥方案和后期擴增方案3種。

    ATAC和BIG 1-98為芳香化酶抑制劑初始全程方案的臨床研究,結果顯示阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療,有效性(DFS)優于TAM。而正在進行的TEAM研究,目前設計方案為依西美坦5年初始全程治療與TAM治療2~3年后,中途換用依西美坦3~2年方案進行比較。

    后期擴增方案NSABP B-33研究,中位隨訪30個月的結果表明,TAM治療5年,后期再換用依西美坦的患者無復發生存期(RFS)顯著延長(P=0.004)。因此,后期擴增方案能顯著降低患者復發風險,且安全性良好。

    IES-031是一項重要的芳香化酶抑制劑中途換藥的隨機對照臨床研究。納入4724 例單側浸潤性ER陽性或狀態不明的絕經后乳腺癌患者,這些患者經2~3 年TAM治療后,隨機改為依西美坦(2352例)或繼續使用TAM(2372例)治療,共完成為期5年的內分泌治療。主要終點是DFS,次要終點為OS。

    中位隨訪55.7個月的結果顯示,兩組DFS有顯著差異(HR=0.76,P=0.0001),無遠處轉移生存期(DDFS)也有顯著差異(HR=0.76,P=0.03),治療結束時依西美坦治療者DFS改善,絕對值增加3.3%。ER陽性或不明的患者,中途換用依西美坦的總生存情況也較TAM持續治療5年有顯著獲益。同時,中途換藥方案顯示了良好的安全性,能顯著降低血栓栓塞事件風險,嚴重婦科事件發生率顯著低于TAM治療方案并可逆轉TAM引起的子宮內膜增厚。應用TAM出現子宮內膜增厚(>5 mm)的患者,改用依西美坦治療后,50%轉為正常。

    總之,IES-031研究顯示,經他莫昔芬治療2~3 年后改為依西美坦治療的患者,DFS在早期即可顯著改善,同時也輕度延長了OS。在不同的患者亞組中,依西美坦均具有總生存優勢(圖1)。另外,中途換藥方案具有良好的安全性,對低危至中危患者是很好的選擇。在發表該結果的同期《柳葉刀》雜志[Lancet, 2007,369(9561):533-5]上,有評論指出,IES-031研究證實,換藥治療有利于降低患者復發和死亡危險,經長期隨訪后首次顯示藥物在治療結束后有持續益處,其作用與患者腫瘤類型無關。

    我國乳腺癌患者發病年齡輕、絕經前婦女占3/4左右,不可能在術后同步應用芳香化酶抑制劑。另外,我國總體經濟水平低于發達國家,TAM價格便宜,療效肯定,且對骨和心血管有保護作用,而芳香化酶抑制劑如依西美坦在改善DFS和OS方面有優勢。中途換藥方案可以使治療費用保持在較低水平,且在保證患者獲益的同時,也減少了單用 TAM或單用芳香化酶抑制劑的不良反應,對于低危或中危的激素受體陽性早期乳腺癌患者可能處于更好的選擇。但是對復發風險是高危或中危的患者,還需采用初始全程治療,盡量降低術后早期復發高峰。

相關鏈接
2008年5月11日,中國國家食品藥品監督管理局發布藥品注冊批件(批件號2008S00862),批準依西美坦片(阿諾新)增加新適應證,可用于他莫昔芬輔助治療2~3年后雌激素受體陽性的絕經后早期浸潤性乳腺癌女性患者的輔助治療。

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