依斯坦-乳腺癌的內(nèi)分泌治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/9/22 20:47:00

陶包龍郝閻
中華現(xiàn)代婦產(chǎn)科學(xué)雜志
作者單位:1255213山東淄博萬杰醫(yī)院 2100006北京婦產(chǎn)醫(yī)院

    乳腺癌是激素依賴性腫瘤，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有百年歷史。1886年Beatson首先報(bào)道卵巢切除術(shù)可使乳腺癌縮小;到20世紀(jì)中期，較多采用切除內(nèi)分泌器官來治療晚期乳腺癌。近年來，除在必要情況下仍施行卵巢切除外，代之以藥物性內(nèi)分泌治療。其療效較好，副作用小，顯效慢但持續(xù)長久，而且可以預(yù)測療效。對各期乳腺癌的療效肯定，延長患者的生存期，其作用越來越受到重視。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療機(jī)制
    正常乳腺上皮含有多種激素受體，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和雄激素受體等。乳腺癌可分為含有ER、其生長發(fā)展受激素環(huán)境影響的激素依賴性腫瘤和不含ER、其生長發(fā)展不受激素環(huán)境影響的非激素依賴性腫瘤兩類。內(nèi)分泌治療的機(jī)制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞增殖于G0 /G1 期，從而達(dá)到臨床緩解。與聯(lián)合化療相比，內(nèi)分泌治療有以下優(yōu)點(diǎn)（1）只要患者選擇得當(dāng)，療效并不比化療差;（2）毒副反應(yīng)較輕、較少；（3）患者生存質(zhì)量較好。乳腺癌的內(nèi)分泌治療在腫瘤內(nèi)分泌治療中最為成熟也最有成效。

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證
    在內(nèi)分泌治療中，適時的最佳方案的選擇為目前研究的熱點(diǎn)。一般認(rèn)為，ER陽性乳腺癌患者輔助治療可考慮內(nèi)分泌治療。患者年齡>35歲、ER陽性或生存期相對較長（>2年）、骨和軟組織轉(zhuǎn)移及其它不適合化療的轉(zhuǎn)移乳腺癌病例，優(yōu)先采用內(nèi)分泌治療。毫無疑問，絕經(jīng)后患者對內(nèi)分泌治療的效果比絕經(jīng)前好，因而月經(jīng)情況是預(yù)示內(nèi)分泌治療的重要因素之一。但部分學(xué)者建議，如果腫瘤生長不快，并且對患者的生命未構(gòu)成威脅，則對絕經(jīng)前患者應(yīng)至少試用一種內(nèi)分泌治療。

3 乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效預(yù)測
    乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效與以下因素有關(guān)（1）患者的月經(jīng)狀態(tài);（2）乳腺癌細(xì)胞是否依賴激素，即雌激素、孕激素受體情況;（3）全身狀況，包括年齡、一般狀況、淋巴轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、生長速度、分化程度等;（4）其它生物標(biāo)記物，如表皮生長因素受體（EGF-R）、c-erbB2、P53、Ki67、Bcl-2、SPF、ps-2等。乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效預(yù)測主要決定于ER和PR，約有2/3原發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌含有ER，另1/3癌瘤中ER消失或不存在，其機(jī)制尚不清楚。1979年激素受體檢測指導(dǎo)內(nèi)分泌治療已作為一種標(biāo)準(zhǔn)方法沿用至今。ER（+）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療緩解率50%～70%，而ER（-）者低于10%，McGuire發(fā)明了ER的生化測定方法，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性與腫瘤ER含量相關(guān)，另外，2neu（C-erBb-2）也是一種重要的預(yù)測因子，大量研究表明Her-2nen過度表達(dá)與內(nèi)分泌治療和化療耐藥有關(guān)，患者預(yù)后不良。

4 乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物
    內(nèi)分泌治療的目的是降低或消除體內(nèi)雌激素水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長增殖。主要有去勢治療（卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)）和藥物內(nèi)分泌治療方法。

4.1 卵巢切除可以通過手術(shù)或放療獲得。卵巢切除后（外科去勢或放療去勢），患者可產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥，如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、血脂增高、心血管疾病的發(fā)病率增加。

4.2 內(nèi)分泌藥物一般認(rèn)為，ER陽性乳腺癌的輔助治療可首選內(nèi)分泌治療。目前臨床應(yīng)用最多的乳腺癌內(nèi)分泌藥物有抗雌激素類、孕激素類、芳香化酶抑制劑和甾類藥物。

4.2.1 抗雌激素類藥物三苯氧胺（TAM）是目前最常用的抗雌激素類藥物，它與雌二醇競爭受體形成的TAM受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞活性，使腫瘤細(xì)胞停留于G0 /G1 期，減少S期細(xì)胞的比例。TAM在大約1/3的非選擇性乳腺癌患者中可產(chǎn)生一定效果，在性激素受體陽性的患者中有較高的反應(yīng)率，故TAM是原發(fā)性乳腺癌的ER（+）患者輔助治療的首選藥物。TAM能抑制作為細(xì)胞內(nèi)增殖因子信息傳導(dǎo)通路中重要組成部分的蛋白激酶，并通過細(xì)胞內(nèi)生物代謝旁路，達(dá)到抗腫瘤的目的。此外，TAM作用于生長因子，抑制腫瘤血管新生，誘發(fā)TGF-β，降低血清TGF水平;前者不管受體情況如何，均能抑制所有腫瘤細(xì)胞的生長，后者具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖分裂的作用。另外，TAM還能促進(jìn)IL-2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。三苯氧胺主要作用于（1）乳腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移ER陽性患者可有50%～60%的療效，ER陰性患者5%～10%的療效;（2）乳腺癌術(shù)后輔助治療，特別是ER陽性絕經(jīng)后患者，療效優(yōu)于化療或者與化療效果相當(dāng);（3）乳腺癌術(shù)后，服用TAM可降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率;（4）乳腺癌高風(fēng)險婦女，服用可以預(yù)防或減少乳腺癌的發(fā)生。臨床用藥一般為20～40mg/d增加劑量不增加療效反而增加副作用。其治療時間以5年為佳，但也有建議使用5年以上者。療效決定于原發(fā)癌對激素的敏感性，而與劑量關(guān)系不大。腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌，分析結(jié)果提示，服用TAM患者的預(yù)后好，是一個OS的獨(dú)立預(yù)后因素。TAM具有微弱的雌激素樣作用，其副作用主要是影響子宮內(nèi)膜，據(jù)Cohen等報(bào)道主要有子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌等。長期服用TAM有它的益處:絕經(jīng)后婦女骨密度下降速度減慢;降低總膽固醇及低密度脂蛋白，從而降低心血管疾病的風(fēng)險。抗雌激素類藥物法奔通（Toremifen）是TAM的誘導(dǎo)劑，一般用量為40mg/d，使用于絕經(jīng)后乳腺癌患者。有報(bào)道稱它是唯一在TAM治療失敗后仍有效的藥物。在三期臨床試驗(yàn)中有效性已得到證實(shí)，有望成為繼TAM后的二線治療藥物。

4.2.2 孕激素類孕激素（甲孕酮，MPA，甲地孕酮，MA）主要通過抑制垂體前葉分泌PRL、LH、FSH長期影響雌激素，并可抑制ER在細(xì)胞核內(nèi)的積聚發(fā)揮抗癌作用。在乳腺癌中孕激素用于:（1）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的解救治療;（2）與化療合用以提高療效，減少化療不良反應(yīng);（3）改善一般狀況，治療惡病質(zhì)。孕激素療效與激素受體的關(guān)系比其他內(nèi)分泌藥物弱。ER和PR均陽性者有效可達(dá)50%。但ER陰性者也有20%～30%的有效率。對骨轉(zhuǎn)移患者，其療效及止痛效果優(yōu)于TAM。長期服用孕激素可出現(xiàn)陰道出血、水鈉潴留、庫欣綜合征、過度肥胖以及血糖升高等不良反應(yīng)。MA常用劑量為160mg每天口服1次，或80mg每天2次。MPA500～1000mg，每天1次或分2次口服。

4.2.3 芳香化酶抑制劑芳香化酶是細(xì)胞色素P450酶的一種，廣泛存在于卵巢、肌肉、肝臟和腫瘤組織中，是催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的關(guān)鍵酶。絕經(jīng)前婦女雌激主要有卵巢產(chǎn)生，而絕經(jīng)后主要由腎上腺分泌的雄激素經(jīng)芳香化而成。芳香化酶抑制劑已取代了晚期乳腺癌腎上腺切除術(shù)，成為晚期乳腺癌的一種有效措施。（1）非選擇性芳香化酶抑制劑。這類藥物非選擇性地抑制腎上腺皮質(zhì)功能，具有“藥物性腎上腺切除術(shù)”作用。氨魯米特（aminoglutethimidun，AG）又稱氨基導(dǎo)眠能，為第一代芳香化酶抑制劑，在進(jìn)展期乳腺癌中第一個被廣泛應(yīng)用。但由于AG非特異性阻斷腎上腺功能，而導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)。如頭暈、嗜睡、疲倦、惡心、食欲不振、皮疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎。AG臨床用量為500～000mg/d加40mg氫化可的松。臨床證每日500mg，加20mg氫化可的松不良反應(yīng)明顯減少，可作為常規(guī)用量。（2）選擇性芳香化酶抑制劑。這類藥物選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，而且不需服用氫化可的松。①蘭特隆（tane）:是新一代芳香化酶抑制劑。該藥不影響體內(nèi)LH、FSH和TSH，般用量為250mg，肌肉注射半月1次。②瑞寧得（Anastrozole）:為另一高選擇性芳香化酶抑制劑。瑞寧得比MA的耐受性更好，水腫、體重增加的發(fā)生率更低，很少有患者因不良反應(yīng)而停用藥。一般1mg每天1次，此劑量通過臨床驗(yàn)證。③來曲唑（Letrozole）作為一種晚期乳腺癌治療的國際多中心研究項(xiàng)目，目前正在進(jìn)行之中。來曲唑每日0.5～5mg，能使絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血中雌二醇、雌酮水平降低75%～95%。此藥已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4.2.4 促性腺激素釋放激素類物（LH-RH）絕經(jīng)前婦女雌激素主要由垂體促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂體又由下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）控制，GnRH的類似物與受體結(jié)合后抑制性激素分泌，使性激素水平達(dá)到絕經(jīng)后水平，有“內(nèi)分泌藥物去勢”的作用。有研究表明，乳腺癌細(xì)胞有GnRH受體，GnRH類似物可與之結(jié)合，直接抑制細(xì)胞生長，這類藥物還可對ER陰性乳腺癌患者有一定的緩解率。常用LH-RH類此物有:（1）戈舍瑞林（Goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹體針劑肌注每4周1次。10周內(nèi)閉經(jīng)率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:為睪丸素衍生物，但無明顯雄性化作用，是垂體分泌促性腺激素的強(qiáng)抑制劑。常見不良反應(yīng)為面部潮紅，消化功能紊亂和體重輕度增加。臨床用量:100～200mg/次，每天3次，用藥4周可導(dǎo)致閉經(jīng)和循環(huán)FSH明顯下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根據(jù)《NCCN1999版乳腺癌治療規(guī)范》，內(nèi)分泌治療在0～I(xiàn)V期乳腺癌治療中均有其重要地位。它是非浸潤性乳腺癌的最重要的治療手段之一，在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌輔助治療中不低于化療的價值，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中應(yīng)有優(yōu)先地位。總之，內(nèi)分泌治療隨著規(guī)范的綜合治療應(yīng)具有矚目的地位。

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