【藥品名稱】
商品名稱：多吉美
通用名稱：甲苯磺酸索拉非尼片
英文名稱：Sorafenib Tosylate Tablets
漢語拼音：Jiabenhuangsuansuolafeini Pian

【成份】
本品主要成份為甲苯磺酸索拉非尼。

【性狀】
本品為紅色圓形片。

【適應癥】
1、治療不能手術的晚期腎細胞癌。
2、治療無法手術或遠處轉移的原發肝細胞癌。
目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療（TACE）比較的隨機對照臨床研究數據，因此尚不能明確本品相對介入治療的優劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見[臨床試驗]項）。建議醫生根據患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段。

【規格】
0.2g

【用法用量】
推薦劑量
推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。
服用方法
口服，以一杯溫開水吞服。
治療時間
應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。
劑量調整及特殊使用說明
對疑似不良反應的處理包括暫停或減少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次，每次0.4g（2×0.2g）。
根據皮膚毒性做相應的劑量調整：
1級皮膚不良反應：麻痹，感覺遲鈍，感覺異常，麻木感，無痛腫脹，手足紅斑或不適但不影響日常活動等在任何時間出現，則建議劑量調整為繼續使用本品，同時給予局部治療以消除癥狀。
2級皮膚不良反應：伴疼痛的手足紅斑和腫脹，和/或影響日常生活的手足不適。
首次出現時，則劑量調整為繼續使用本品，同時給予局部治療以消除癥狀。7天之內如果癥狀沒有改善或第二、第三次出現時，中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當重新開始本品治療時，減少至單劑量（每日0.4g或隔日0.4g）。當第四次出現，則應終止本品治療。
3級皮膚不良反應：潤性脫屑，潰瘍，手足起皰、疼痛或導致患者不能工作和正常生活的嚴重的手足不適。
當第一次或第二次出現時，應中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當重新開始本品治療時，減少至單劑量（每日0.4g或隔日0.4g）。當第三次出現時，則應終止本品治療。
特殊人群
兒童患者
尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性及有效性資料。
老年人（65歲以上）：性別和體重
不需根據患者的年齡（65歲以上）、性別或體重調整劑量。
肝損害患者
輕度到中度肝損害患者（Child-Pugh A和B）無需調整劑量。尚未進行重度肝損害患者（Child-Pugh C）應用索拉非尼的研究。
腎損害患者
輕度、中度或不需要透析的重度腎功能損害的患者無需調整劑量。尚未進行透析患者應用索拉非尼的研究。

【不良反應】
歐美關鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數據：
來自于索拉非尼作為單一藥物治療的1286位患者（以白種人為主，包括少數非裔、亞裔、西班牙人及其他人種）。最常見的藥物相關不良事件有腹瀉，皮疹，脫發和手足綜合征。
實驗室檢查異常
服用索拉非尼后通常會出現脂肪酶和淀粉酶升高。研究中，索拉非尼組12%患者為CTCAE3或4級脂肪酶升高，安慰劑組患者為7%。索拉非尼組1%患者出現CTCAE3或4級淀粉酶升高，安慰劑組患者為3%。451例服用索拉非尼的患者2例發生胰腺炎（CTCAE4級），而安慰劑組451例患者中為1例發生（CTCAE2級）。
亞洲人安全性數據結果：
試驗11515是在日本進行的一項非隨機、非對照、開放索拉非尼治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床研究，與歐美關鍵性的臨床研究相比較，試驗中報告的與藥物相關的不良事件是相似的，最常見的有：脂肪酶升高，手足綜合征，脫發，淀粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。
試驗11559是一項在亞洲進行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機的Ⅲ期臨床研究，包括中國大陸和臺灣，該研究正在進行中。目前在所有的至少接受過一次索拉非尼治療的29名患者中，21名患者（72.4%）發生了與藥物相關的不良事件，常見的為手足綜合征（27.6%），皮疹（20.7%），高血壓（6.9%），腹瀉（6.9%），疲勞（6.9%）等。在試驗中索拉非尼體現了良好的安全性，發生的不良事件大多輕微，且可以耐受。

【注意事項】
尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據，因此須在有本品使用經驗的醫生指導下使用。
皮膚毒性：手足皮膚反應和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應。皮疹和手足皮膚反應通常多為NCI CTC（國際腫瘤通用毒性標準）1到2級，且多于開始服用索拉非尼后的6周內出現。對皮膚毒性反應的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時性停藥或/和對索拉非尼進行劑量調整。對于皮膚毒性嚴重且反應持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。嚴重者應永久停藥。
高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發病率會增加。藥物相關的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現，用常規的降壓藥物即可控制。應常規監控血壓，如有需要則按照標準治療方案進行治療。對應用降壓藥物后仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。
出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機會。嚴重出血病不常見。一旦出現需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。
華法林：部分同時服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發出血或凝血時間國際標準化比值（INR）升高。對合用華法林的患者應常規檢測凝血酶原時間、INR值并注意臨床出血跡象。
傷口愈合并發癥：服用索拉非尼對傷口愈合的影響未進行專門的研究。需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼，手術后患者何時再應用索拉非尼的臨床經驗有限，因此決定患者再次服用前應先從臨床考慮，確保傷口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗11213中，治療相關的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發生率（2.9%）高于安慰劑組（0.4%）。不穩定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組該試驗。對于發生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應該考慮暫時或長期終止索拉非尼的治療。
胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在使用索拉非尼的患者中報告出現胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔未伴隨顯在腹腔內腫瘤出現，應停止本品治療（見[不良反應]）。
肝損：沒有肝損害Child Pugh C級的患者的研究資料。由于索拉非尼主要是經肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中暴露量會升高。
藥物-藥物相互作用：
UGT1A1途徑：建議索拉非尼和通過UGT1A1途徑代謝的藥物（如伊立替康）聯用時應予注意（見[藥物相互作用]）。
多烯紫杉醇：多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）與本品聯用（0.2g或0.4g每日兩次給藥），本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36～80%。本品與多烯紫杉醇聯用時，建議保持謹慎（見[藥物相互作用]）。
對駕駛和機器操作的影響：目前尚無索拉非尼對駕駛和機器操作的影響的研究。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
尚無懷孕期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。
育齡婦女在治療期間應注意避孕。如在孕期應用索拉非尼，應告知患者藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形，發育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。
孕期避免應用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產生的可能危害時，才應用于妊娠婦女。
基于已知的索拉非尼多激酶抑制機理和動物研究結果：當在動物中的暴露量顯著低于臨床劑量時發生多種不良反應，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。
育齡婦女
動物試驗表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結束至少2周內應采用足夠的避孕措施。
哺乳
目前尚未知索拉非尼是否可進入人類乳汁。動物試驗表明索拉非尼和/或其代謝產物可進入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且索拉非尼對嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應停止哺乳。
生殖能力
動物試驗結果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

【兒童用藥】
尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性有效性資料。

【老年用藥】
不需根據患者的年齡（65歲以上）調整劑量。

【藥物相互作用】
CYP3A4誘導劑：尚無CYP3A4誘導劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。
CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續7天，并合用索拉非尼單劑量50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。所以索拉非尼和CYP3A4抑制劑之間不太可能存在藥物代謝的相互作用。
CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來評估索拉非尼對華法林代謝的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時應定期監測INR值。
CYP異構體選擇性底物：對于浙西哦細胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導物。
和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗中，索拉非尼和其他常規劑量的抗腫瘤藥物進行了聯用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次0.1g，0.2g或0.4g）使用時，在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用3天本品，對紫杉醇或卡鉑的藥代動力學不會造成顯著影響。
索拉非尼和阿霉素聯用時可引起肝癌患者體內阿霉素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，伊立替康活性代謝產物SN-38（通過UGTIAI酶代謝）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關的臨床意義尚未知（見[注意事項]）。
多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天的治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥），本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80%，Cmax提高16-32%。本品與多烯紫杉醇聯用時，建議保持謹慎（見[注意事項]）。

【藥物過量】
尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。
索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。
如懷疑服用過量，則應停藥并對患者進行密切觀察和相應的支持治療。

【藥理毒理】
藥理作用
索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可以只腫瘤細胞增殖。
索拉非尼抑制腫瘤細胞增殖，包括小鼠腎細胞癌、RENCA模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。
毒理研究
致癌性、致突變性，生育力損害
通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。重復劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。
幼年和發育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m2體表面積時（相當于臨床推薦劑量500mg/m2/體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m2/天）和牙質成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發現類似情況。
以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。
未進行索拉非尼的致癌性試驗。
未進行特異性動物生育力試驗。重復用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。
大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產機率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m2/天、36mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良后果。

【藥代動力學】
尚缺乏中國人群的藥代研究數據，以下均為來自外國人體藥代動力學研究數據。
與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38-49%。
索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復給藥7天可達到2.5-7倍的蓄積。
給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達到穩態，平均給藥濃度峰谷比小于2。
吸收分布
索拉非尼口服后約3小時達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高脂當口服劑量超過0.4g每日二次時，平均Cmax和AUC的升高不成線性關系。
在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。
代謝和清除
索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此以外，還有UGT1A9介導的糖苷酸代謝。
酶抑制性體外試驗
人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。
索拉非尼通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。
體外試驗顯示索拉非尼一直CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2?M。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。
CYP2C9底物
人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8?M。通過患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內抑制劑。

特殊人群的藥代動力學
老年人（65歲以上）、性別
人口數據資料顯示不需根據患者的年齡或性別調整劑量。
兒童患者
尚無兒童患者的藥代動力學數據。
肝損害患者
索拉非尼主要由肝臟清除。
輕度（Child-Pugh A,N=14）到中度（Child-Pugh B,N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無肝損害患者的變化范圍內。重度肝損害患者（Child-Pugh C）應用索拉非尼的藥代動力學研究尚未進行。
腎損害患者
對于正常腎功能（N=71）、輕度腎功能損害（CrCl＞50-80ml/min,N=24）或中度腎功能能損害（CrCl30-50ml/min,N=4），未觀察到索拉非尼（0.4g每日二次）穩態AUC和腎功能之間的關系。重度腎功能損害（CrCl＜30ml/min）或進行透析的患者應用索拉非尼藥代動力學研究尚未進行。
人種
一個在日本人中進行的小樣本的藥代動力學試驗（N=6）中，受試者接受索拉非尼0.4g每日二次給藥，將該試驗中有限的數據與高加索人Ⅰ期藥代動力學試驗綜合結果相比（N=25），索拉非尼在日本人中的系統暴露量較低。鑒于索拉非尼的藥代動力學參數在日本患者間存在中度至高度個體差異，該發現的臨床意義尚不明確。

【貯藏】
低于25℃密封保存。請將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

【包裝】
60片/盒，鋁鋁包裝。

【有效期】
30個月

【執行標準】
進口藥品注冊標準JX20060053

【批準文號】
注冊證號H20130137

【生產企業】
Bayer Pharma AG

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